Fase 1b-studie av EZH1/2-hemmer Valemetostat i kombinasjon med Trastuzumab Deruxtecan hos pasienter med HER2 lav/ultralav/null metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. ≥18 år eller minimum lovlig voksen alder (den som er høyest) på tidspunktet for informert samtykke (ICF) signeres.

2. Patologisk bekreftet HER2 lav/ultralav/null brystkreft. HER2 lav er definert som IHC 2+/ISH- eller IHC 1+/(ISH- eller udefinert), HER2 ultralav er definert som IHC 0 med detekterbar svak/knapt merkbar ufullstendig farging i ≤10 % tumorceller og HER2 null er definert som IHC 0 uten noen observert tumorcellefarging, uavhengig av hormonreseptorekspresjonsstatus, og som bestemt av Ventana 4B5 IHC-analysen. Påløpstallene for HER2 ultra-lav/null og HER2 lav bør være omtrent 1:1 i dose- eskalerings- og doseekspansjonskohort (dvs. 6 individer for HER2 ultra-lav/null og 6 individer for HER2 lav i dose-eskaleringskohort, 10 individer for HER2 ultra-lav/null og 10 individer for HER2 lav i dose-ekspansjonskohort ). Innledende inkludering av emner kan være basert på tidligere oppnådde HER2-testresultater, men endelig HER2-statusbestemmelse (HER2 lav, ultralav eller null) vil være basert på sentralisert patolog (re)evaluering av HER2 IHC-farging ved bruk av Ventana 4B5-analysen ved MDA Avdeling for patologisk laboratorium.

   Hvis HER2-kvalifiseringsvurdering og inkludering av forsøksperson er basert på resultater fra en tidligere HER2 IHC-test utført med en IHC-analyse som er forskjellig fra Ventana 4B5-analysen, eller hvis IHC-objektglassene fra den første testen ikke er tilgjengelige for re-evaluering, tilstrekkelig materiale for HER2 testing med Ventana 4B5-analysen må leveres til MDA Department of Pathology laboratoriet.

3. MBC eller lokalt progressiv brystkreft som ikke er en kirurgisk kandidat.
4. Har kommet videre og vil ikke lenger ha nytte av endokrin behandling hos hormonreseptorpositive personer.
5. Har blitt behandlet med minst 1 tidligere linje med kjemoterapi i metastatisk eller lokalt progressiv setting.

6. Har tilstrekkelig behandlingsutvaskingsperiode ved registreringstidspunktet, definert som:

   Behandling Utvaskingsperiode Større operasjon ≥ 4 uker Strålebehandling inkludert palliativ stereotaktisk stråling til brystet ≥ 4 uker Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder ≥ 2 uker Anti-kreft kjemoterapi (Immunoterapi [ikke-antistoffbasert terapi]), retinoidbehandling, hormonbehandling

   • 3 uker Målrettede midler og små molekyler ≥ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst Nitrosoureas eller mitomycin C ≥ 6 uker Antistoffbasert anti-kreftbehandling ≥ 4 uker Klorokin/hydroksyklorokin >14 dager
7. Har minst én målbar lesjon per RECIST (bortsett fra inntil de første 5 forsøkspersonene som melder seg på doseeskaleringsdelen der de målbare lesjonene som oppfyller RECIST-definisjonen ikke er obligatoriske).
8. Er villig til å gi friskt tumorvev via tumorbiopsi bare hvis deltakeren har en sykdom som trygt kan nås gjennom en CT-veiledet/US-veiledet eller perkutan biopsi for flere kjernebiopsier bedømt av etterforskeren. Hvis deltakeren ikke har en sykdom som trygt kan nås, er de fortsatt kvalifisert.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0-1.
10. Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer etter mottak av den første dosen av studiemedisinen for kvinner i fertil alder i henhold til institusjonelle retningslinjer. Postmenopausale kvinner (definert som uten menstruasjon på minst 1 år) og kirurgisk steriliserte kvinner er ikke pålagt å gjennomgå graviditetstester.
11. Personer i fertil alder må være villige til å bruke effektive prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (for menn) og 7 måneder etter siste dose studiemedisin (for kvinner). Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon på minst 1 år.
12. Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere, eller ta ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 3 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
13. Mannlige forsøkspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 3 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.

14. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon som bestemt av følgende laboratorieverdier:

    1. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 × øvre normalgrense (ULN). For de med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5,0 × ULN.
    2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, bortsett fra personer med Gilberts syndrom (f.eks. en genmutasjon i UGT1A1), som kan ha totalt bilirubin
    3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3 (administrasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering).
    4. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering).
    5. Blodplateantall ≥100 000/mm3 (blodplatetransfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering).

    6. Kreatininclearance ≥30 ml/min (målt ved Cockcroft-Gault-ligningen*).

       • Kvinne: ([140-alder] × vekt i kg)/(serumkreatinin × 72) × 0,85 Mann: ([140-alder] × vekt i kg)/(serumkreatinin × 72)
    7. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

15. Akutte ikke-hematologiske toksiske effekter (som evaluert av National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versjon 5.0) av enhver tidligere behandling (unntatt alopecia) løst som vist nedenfor:

    1. Perifer nevropati: Grad ≤2
    2. Tretthet: Grad ≤2
    3. Alle andre: Karakter ≤1

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere blitt behandlet med anti-HER2-behandling, inkludert T-DXd eller EZH-hemmere.
2. Har ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere tilknyttede symptomer. Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i studien. Personer med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 2 uker mellom avsluttet helhjernestrålebehandling og studieregistrering.
3. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene bortsett fra lokalt kurerbar kreft som for øyeblikket anses som helbredet, slik som kutant basal- eller plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft eller cervical carcinoma in situ, eller et tilfeldig histologisk funn av prostatakreft

4. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:

   1. LVEF < 50 % innen 28 dager
   2. Bevis på forlengelse av QT/QTc (f.eks. gjentatte episoder av QT korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias metode [QTcF] >450 ms) (gjennomsnitt av triplikatbestemmelser; over et 5-minutters tidsvindu når forsøkspersonen har ligget på rygg i minst 10 min uten miljøstimuli).
   3. Diagnostisert eller mistenkt langt QT-syndrom, eller kjent familiehistorie med langt QT-syndrom
   4. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, slik som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes
   5. Ukontrollert arytmi (pasienter med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimmer kan bli registrert), eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi
   6. Pasienten har klinisk relevant bradykardi på 50 bpm med mindre pasienten har pacemaker
   7. Historie om andre eller tredje grads hjerteblokk. Kandidater med en historie med hjerteblokkering kan være kvalifisert hvis de for øyeblikket har pacemakere, og ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere, innen 6 måneder før screening
   8. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
   9. Angioplastikk eller stentgraftimplantasjon innen 6 måneder før screening
   10. Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før screening
   11. New York Heart Association (NYHA) Klasse 2-4 kongestiv hjertesvikt
   12. Koronar/perifer arterie bypass graft innen 6 måneder før screening
   13. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtrykk >110 mmHg)
   14. Komplett venstre eller høyre grenblokk
5. Systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter). Merk: Kort-kurs systemiske kortikosteroider (f.eks. forebygging/behandling for transfusjonsreaksjon) eller bruk for en indikasjon som ikke er kreft (f.eks. binyrerstatning) er tillatt.
6. Kvinne som er gravid eller ammer eller har til hensikt å bli gravid under studien
7. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (skjermtest er ikke nødvendig). Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
8. Bevis på pågående ukontrollert systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon som krever behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler. Merk: Personer med lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler er kvalifisert.
9. Alle aktive ukontrollerte systemiske sykdommer eller andre medisinske tilstander anses å være dårlig kontrollert av etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til, blødende diateser
10. En historie med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
11. Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder etter studieregistreringen, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.).
12. Alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose osv.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for forsøkspersoner som er inkludert i studien.
13. Nåværende bruk av moderate eller sterke cytokrom P450 (CYP)3A-induktorer (tabell 17)
14. Før fullstendig pneumonektomi
15. Medisinsk historie eller komplikasjon som anses som upassende for deltakelse i studien, eller en alvorlig fysisk eller psykiatrisk sykdom, hvis risiko kan øke ved deltakelse i studien etter etterforskerens mening
16. En historie med rusmisbruk eller medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller lungesykdommer eller psykologiske tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evaluering av de kliniske studieresultatene.
17. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor valemetostat og T-DXd eller noen av hjelpestoffene.
18. Personer med symptomatiske hjernemetastaser, eller forsøkspersoner med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske, men som trenger behandling med steroider.