Estudo de Fase 1b do Inibidor EZH1/2 Valemetostat em Combinação com Trastuzumab Deruxtecan em Indivíduos com Câncer de Mama Metastático HER2 Baixo/Ultrabaixo/Nulo

Critério de inclusão:

1. ≥18 anos de idade ou a idade mínima legal de adulto (o que for maior) no momento em que o formulário de consentimento informado (TCLE) é assinado.

2. Câncer de mama HER2 baixo/ultrabaixo/nulo confirmado patologicamente. HER2 baixo é definido como IHC 2+/ISH- ou IHC 1+/(ISH- ou indefinido), HER2 ultrabaixo é definido como IHC 0 com coloração incompleta detectável fraca/quase imperceptível em ≤10% de células tumorais e HER2 nulo é definido como IHC 0 sem qualquer coloração de célula tumoral observada, independentemente do estado de expressão do receptor hormonal e conforme determinado pelo ensaio Ventana 4B5 IHC. coorte de escalonamento e expansão de dose (ou seja, 6 indivíduos para HER2 ultrabaixo/nulo e 6 indivíduos para HER2 baixo em coorte de escalonamento de dose, 10 indivíduos para HER2 ultrabaixo/nulo e 10 indivíduos para HER2 baixo em coorte de expansão de dose ). A inclusão inicial do sujeito pode ser baseada em resultados de teste de HER2 obtidos anteriormente, no entanto, a determinação final do status de HER2 (HER2 baixo, ultrabaixo ou nulo) será baseada na (re)avaliação centralizada do patologista da coloração de HER2 IHC usando o ensaio Ventana 4B5 no MDA Laboratório do Departamento de Patologia.

   Se a avaliação de elegibilidade do HER2 e a inclusão do sujeito forem baseadas nos resultados de um teste HER2 IHC anterior realizado com um ensaio IHC diferente do ensaio Ventana 4B5, ou se as lâminas IHC do teste inicial não estiverem disponíveis para reavaliação, material adequado para HER2 testes usando o ensaio Ventana 4B5 devem ser fornecidos ao laboratório do Departamento de Patologia do MDA.

3. MBC ou câncer de mama localmente progressivo que não é um candidato cirúrgico.
4. Progrediu e não se beneficiaria mais da terapia endócrina em indivíduos positivos para receptores hormonais.
5. Foi tratado com pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia no cenário metastático ou localmente progressivo.

6. Tem período de washout de tratamento adequado no momento da inscrição, definido como:

   Período de eliminação do tratamento Grande cirurgia ≥ 4 semanas Radioterapia incluindo radiação estereotáxica paliativa no tórax ≥ 4 semanas Radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas anatômicas ≥ 2 semanas Quimioterapia anticancerígena (imunoterapia [terapia não baseada em anticorpos]), terapia com retinóides, terapia hormonal

   • 3 semanas Agentes direcionados e pequenas moléculas ≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo Nitrosoureas ou mitomicina C ≥ 6 semanas Terapia anticancerígena baseada em anticorpos ≥ 4 semanas Cloroquina/Hidroxicloroquina >14 dias
7. Tem pelo menos uma lesão mensurável por RECIST (exceto para até os primeiros 5 indivíduos que se inscrevem na parte de escalonamento de dose, onde as lesões mensuráveis ​​que atendem à definição RECIST não são obrigatórias).
8. Está disposto a fornecer tecido tumoral fresco por meio de biópsia de tumor somente se o participante tiver uma doença que possa ser acessada com segurança por meio de uma biópsia percutânea ou guiada por TC/US para múltiplas biópsias centrais julgadas pelo investigador. Se o participante não tiver uma doença que possa ser acessada com segurança, ele ainda será elegível.
9. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
10. Teste de gravidez de soro negativo dentro de 72 horas após receber a primeira dose da medicação do estudo para mulheres com potencial para engravidar de acordo com as diretrizes institucionais. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer testes de gravidez.
11. Indivíduos com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos eficazes de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (para homens) e 7 meses após a última dose da droga do estudo (para mulheres). Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por pelo menos 1 ano.
12. Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a administração final do medicamento do estudo.
13. Indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a administração final do medicamento do estudo.

14. O paciente deve ter função orgânica adequada, conforme determinado pelos seguintes valores laboratoriais:

    1. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 × o limite superior do normal (LSN). Para aqueles com metástase hepática, ALT e AST ≤5,0 × LSN.
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert (por exemplo, uma mutação genética em UGT1A1), que podem ter bilirrubina total
    3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3 (a administração do fator estimulador de colônias de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem).
    4. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (a transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem).
    5. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (a transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de Triagem).

    6. Depuração de creatinina ≥30 mL/min (medida pela equação de Cockcroft-Gault*).

       • Feminino: ([140-idade] × peso em kg)/(creatinina sérica × 72) × 0,85 Masculino: ([140-idade] × peso em kg)/(creatinina sérica × 72)
    7. Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL

15. Efeitos tóxicos não hematológicos agudos (conforme avaliado pelo National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Versão 5.0) de qualquer terapia anterior (exceto alopecia) resolvidos conforme mostrado abaixo:

    1. Neuropatia periférica: Grau ≤2
    2. Fadiga: Grau ≤2
    3. Todos os outros: Grau ≤1

Critério de exclusão:

1. Foi tratado anteriormente com qualquer terapia anti-HER2, incluindo T-DXd ou inibidores de EZH.
2. Tem compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não requerem tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 2 semanas deve ter decorrido entre o fim da radioterapia cerebral total e o registro no estudo.
3. Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para câncer localmente curável que atualmente é considerado curado, como carcinoma cutâneo de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma cervical in situ ou um achado histológico incidental de câncer de próstata

4. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo o seguinte:

   1. FEVE < 50% em 28 dias
   2. Evidência de prolongamento de QT/QTc (por exemplo, episódios repetidos de QT corrigidos para a frequência cardíaca usando o método de Fridericia [QTcF] >450 ms) (média de determinações em triplicado; em uma janela de tempo de 5 minutos quando o indivíduo está em posição supina por pelo menos 10 min sem qualquer estímulo ambiental).
   3. Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
   4. História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsade de Pointes
   5. Arritmia não controlada (indivíduos com fibrilação atrial assintomática e controlável podem ser inscritos) ou taquicardia ventricular persistente assintomática
   6. O sujeito tem bradicardia clinicamente relevante de 50 bpm, a menos que o sujeito tenha um marca-passo
   7. História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau. Candidatos com histórico de bloqueio cardíaco podem ser elegíveis se tiverem marcapassos no momento e não tiverem histórico de desmaios ou arritmia clinicamente relevante com marcapassos, dentro de 6 meses antes da triagem
   8. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
   9. Angioplastia ou implante de stent dentro de 6 meses antes da triagem
   10. Angina pectoris não controlada dentro de 6 meses antes da triagem
   11. Insuficiência cardíaca congestiva Classe 2-4 da New York Heart Association (NYHA)
   12. Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica dentro de 6 meses antes da Triagem
   13. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica em repouso >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >110 mmHg)
   14. Bloqueio completo de ramo esquerdo ou direito
5. Tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona). Nota: Corticosteróides sistêmicos de curta duração (por exemplo, prevenção/tratamento para reação transfusional) ou uso para uma indicação não oncológica (por exemplo, reposição adrenal) são permitidos.
6. Mulher que está grávida ou amamentando ou pretende engravidar durante o estudo
7. Tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C (o teste de triagem não é necessário). Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
8. Evidência de infecção sistêmica contínua bacteriana, fúngica ou viral que requer tratamento com antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos. Nota: Indivíduos com infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas são elegíveis.
9. Quaisquer doenças sistêmicas não controladas ativas ou outras condições médicas consideradas mal controladas pelo investigador, incluindo, entre outras, diáteses hemorrágicas
10. Uma história de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na Triagem.
11. Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de três meses do registro no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural etc.).
12. Quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios (por exemplo, artrite reumatóide, Sjögren, sarcoidose, etc.) onde houver documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados no eCRF para indivíduos incluídos no estudo.
13. Uso atual de indutores moderados ou fortes do citocromo P450 (CYP)3A (Tabela 17)
14. Pneumonectomia completa prévia
15. Histórico médico ou complicação considerada inadequada para a participação no estudo, ou uma doença física ou psiquiátrica grave, cujo risco pode ser aumentado pela participação no estudo na opinião do investigador
16. Um histórico de abuso de substâncias ou condições médicas, como doenças cardíacas ou pulmonares clinicamente significativas ou condições psicológicas que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
17. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao valemetostat e T-DXd ou qualquer um dos excipientes.
18. Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas ou indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas, mas que requerem tratamento com esteróides.