Vaiheen 1b tutkimus EZH1/2-inhibiittorivalemetostaatista yhdistelmänä trastutsumabi derukstekaanin kanssa potilailla, joilla on matala/ultramatala/nollametastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ilmoitettu suostumuslomake (ICF) allekirjoitushetkellä ≥18-vuotias tai laillinen aikuisen vähimmäisikä (sen mukaan kumpi on suurempi).

2. Patologisesti vahvistettu HER2-matala/ultramatala/tyhjä rintasyöpä. HER2 alhainen määritellään IHC 2+/ISH- tai IHC 1+/(ISH- tai määrittelemätön), HER2 ultralow määritellään IHC 0:ksi, jossa on havaittavissa heikko/tuskin havaittava epätäydellinen värjäytyminen ≤ 10 % kasvainsoluissa ja HER2 nolla on. määritelty IHC 0:ksi ilman havaittua kasvainsolujen värjäytymistä, riippumatta hormonireseptorin ilmentymisen tilasta ja määritettynä Ventana 4B5 IHC -määrityksellä. HER2:n ultra-low/nolla- ja HER2-matala-arvojen kertymisen tulisi olla noin 1:1 annos- eskalaatio- ja annoksenlaajennuskohortti (eli 6 koehenkilöä HER2:n ultramatala/nolla-kohortissa ja 6 koehenkilöä HER2-alhaisessa annoksen korotuskohortissa, 10 koehenkilöä HER2:n ultramatala/nolla ja 10 koehenkilöä HER2-alhaisen annoksen laajennuskohortissa ). Alkuperäinen koehenkilöiden sisällyttäminen voi perustua aiemmin saatuihin HER2-testituloksiin, mutta lopullinen HER2-tilan määritys (HER2 alhainen, ultra-matala tai nolla) perustuu HER2 IHC -värjäyksen keskitettyyn patologin (uudelleen)arviointiin käyttämällä Ventana 4B5 -määritystä MDA:ssa. Patologian laitoksen laboratorio.

   Jos HER2-kelpoisuuden arviointi ja koehenkilön sisällyttäminen perustuvat tuloksiin aikaisemmasta HER2 IHC -testistä, joka on suoritettu eri IHC-määrityksellä kuin Ventana 4B5 -testi, tai jos alkuperäisen testin IHC-levyjä ei ole saatavilla uudelleenarviointia varten, riittävää materiaalia HER2:lle testaus Ventana 4B5 -määrityksellä on toimitettava MDA:n patologian laitoksen laboratorioon.

3. MBC tai paikallisesti etenevä rintasyöpä, joka ei ole kirurginen ehdokas.
4. On edennyt eikä enää hyötyisi hormonireseptoripositiivisten potilaiden endokriinisestä hoidosta.
5. On hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla kemoterapialla metastaattisessa tai paikallisesti etenevässä ympäristössä.

6. Hänellä on ilmoittautumishetkellä riittävä hoidon pesujakso, joka määritellään seuraavasti:

   Hoidon tyhjennysjakso Suuri leikkaus ≥ 4 viikkoa Sädehoito, mukaan lukien palliatiivinen stereotaktinen sädehoito rintakehään ≥ 4 viikkoa Palliatiivinen stereotaktinen sädehoito muille anatomisille alueille ≥ 2 viikkoa Syövän kemoterapia (immunoterapia [ei vasta-ainepohjainen hoito]), retinoidihoito, hormonihoito

   • 3 viikkoa Kohdeaineet ja pienet molekyylit ≥ 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan kumpi on pidempi Nitrosoureat tai mitomysiini C ≥ 6 viikkoa Vasta-ainepohjainen syövän vastainen hoito ≥ 4 viikkoa Klorokiini/Hydroksiklorokiini > 14 päivää
7. Sillä on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECISTiä kohden (paitsi korkeintaan 5 ensimmäistä potilasta, jotka ilmoittautuvat annoksen korotusosuuteen, jossa RECISTin määritelmän mukaiset mitattavissa olevat leesiot eivät ole pakollisia).
8. On valmis toimittamaan tuoretta kasvainkudosta kasvainbiopsian kautta vain, jos osallistujalla on sairaus, johon voidaan päästä turvallisesti TT-ohjatulla/US-ohjatulla tai perkutaanisella biopsialla tutkijan arvioimia useiden ydinbiopsioiden varten. Jos osallistujalla ei ole sairautta, johon voi päästä turvallisesti, hän on silti kelvollinen.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0-1.
10. Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamisesta hedelmällisessä iässä oleville naisille laitosten ohjeiden mukaisesti. Postmenopausaalisilla naisilla (joilla ei ole kuukautisia vähintään 1 vuoteen) ja kirurgisesti steriloitujen naisten ei tarvitse tehdä raskaustestejä.
11. Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan vähintään 4 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisestä annoksesta (miehille) ja 7 kuukauden ajan viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. tutkimuslääkkeen annos (naisille). Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia vähintään vuoden ajan.
12. Naispuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja seulonnan ja koko tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
13. Mieskoehenkilöt eivät saa jäädyttää tai luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

14. Potilaalla on oltava riittävä elintoiminto seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

    1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3,0 × normaalin yläraja (ULN). Niille, joilla on maksametastaaseja, ALT ja AST ≤5,0 × ULN.
    2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, paitsi koehenkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä (esim. geenimutaatio UGT1A1:ssä), joilla voi olla kokonaisbilirubiinia
    3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3 (granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän antamista ei sallita 1 viikon sisällä ennen seulontaarviointia).
    4. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (punasolujen siirtoa ei sallita 1 viikon aikana ennen seulontaarviointia).
    5. Verihiutaleiden määrä ≥100 000/mm3 (Verihiutalesiirtoa ei sallita 1 viikon sisällä ennen seulontaarviointia).

    6. Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min (mitattuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä*).

       • Nainen: ([140-ikä] × paino kg)/(seerumin kreatiniini × 72) × 0,85 Mies: ([140-ikä] × paino kg) / (seerumin kreatiniini × 72)
    7. Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl

15. Minkä tahansa aikaisemman hoidon (paitsi hiustenlähtö) akuutit ei-hematologiset toksiset vaikutukset (arvioituna National Cancer Institute [NCI] Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], versio 5.0) hävinivät alla kuvatulla tavalla:

    1. Perifeerinen neuropatia: aste ≤2
    2. Väsymys: luokka ≤2
    3. Kaikki muut: Arvosana ≤1

Poissulkemiskriteerit:

1. On aiemmin hoidettu millä tahansa anti-HER2-hoidolla, mukaan lukien T-DXd- tai EZH-estäjät.
2. Hänellä on selkäytimen kompressio tai kliinisesti aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettomiksi tai jotka vaativat kortikosteroidi- tai kouristuslääkkeitä oireiden hallitsemiseksi. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti inaktiivisia aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse hoitoa kortikosteroideilla tai antikonvulsantteilla, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Koko aivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimuksen rekisteröinnin välillä on oltava vähintään 2 viikkoa.
3. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa oleva syöpä, joka katsotaan tällä hetkellä parantuneeksi, kuten ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös

4. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien seuraavat:

   1. LVEF < 50 % 28 päivän sisällä
   2. Todisteet QT/QTc-ajan pidentymisestä (esim. toistuvat QT-jaksot, jotka on korjattu sykkeellä Friderician menetelmällä [QTcF] >450 ms) (kolmen rinnakkaisen määrityksen keskiarvo; 5 minuutin aikaikkunan aikana, kun kohde on ollut makuuasennossa vähintään 10 minuuttia ilman ympäristön ärsykkeitä).
   3. Diagnosoitu tai epäilty pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
   4. Aiemmat kliinisesti merkitykselliset kammiorytmihäiriöt, kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsade de Pointes
   5. Hallitsematon rytmihäiriö (potilaita, joilla on oireetonta, hallittavissa olevaa eteisvärinää, voidaan ottaa mukaan) tai oireeton jatkuva kammiotakykardia
   6. Potilaalla on kliinisesti merkittävä bradykardia 50 lyöntiä minuutissa, ellei koehenkilöllä ole sydämentahdistinta
   7. Toisen tai kolmannen asteen sydäntukoksen historia. Ehdokkaat, joilla on ollut sydänkatkos, voivat olla kelvollisia, jos heillä on tällä hetkellä sydämentahdistin ja jos heillä ei ole pyörtymistä tai kliinisesti merkityksellistä rytmihäiriötä sydämentahdistimen kanssa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa
   8. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta
   9. Angioplastia tai stenttisiirteen istutus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
   10. Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
   11. New York Heart Associationin (NYHA) luokan 2-4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   12. Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
   13. Hallitsematon verenpainetauti (lepotilan systolinen verenpaine > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg)
   14. Täydellinen vasen tai oikea nippuhaaralohko
5. Systeeminen kortikosteroidihoito (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa). Huomautus: Lyhytaikainen systeeminen kortikosteroidihoito (esim. verensiirtoreaktion ehkäisy/hoito) tai käyttö muuhun kuin syöpää koskevaan indikaatioon (esim. lisämunuaisen korvaamiseen) on sallittua.
6. Nainen, joka on raskaana tai imettää tai aikoo tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
7. On tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio (seulontatestiä ei vaadita). Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset henkilöt ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
8. Todisteet jatkuvasta hallitsemattomasta systeemisestä bakteeri-, sieni- tai virusinfektiosta, joka vaatii hoitoa suonensisäisillä antibiooteilla, viruslääkkeillä tai sienilääkkeillä. Huomautus: Tutkittavat, joilla on paikallisia ihon tai kynsien sieni-infektioita, ovat kelvollisia.
9. Kaikki aktiiviset hallitsemattomat systeemiset sairaudet tai muut lääketieteelliset tilat, jotka tutkijan katsotaan olevan huonosti hallinnassa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, verenvuotodiateesi
10. Anamneesissa (ei-tarttuva) ILD/keuhkokuume, joka vaati steroideja, jolla on nykyinen ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkokuumetulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.
11. Keuhkokohtaiset, kliinisesti merkittävät samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden kuluessa tutkimuksen rekisteröinnistä, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio jne.).
12. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitua tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana. Täydelliset tiedot häiriöstä tulee kirjata eCRF:ään koehenkilöille, jotka ovat mukana tutkimuksessa.
13. Keskivaikeiden tai vahvojen sytokromi P450 (CYP)3A-indusoijien nykyinen käyttö (taulukko 17)
14. Ennen täydellinen pneumonectomia
15. Sairaushistoria tai komplikaatio, jota pidetään tutkimukseen osallistumisen kannalta sopimattomana, tai vakava fyysinen tai psykiatrinen sairaus, jonka riskiä tutkimukseen osallistuminen voi tutkijan mielestä lisätä
16. Aiempi päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset tilat, kuten kliinisesti merkittävät sydän- tai keuhkosairaudet tai psyykkiset tilat, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
17. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys valemetostaatille ja T-DXd:lle tai jollekin apuaineista.
18. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, tai henkilöt, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, jotka eivät enää ole oireettomia, mutta jotka tarvitsevat steroidihoitoa.