Étude de phase 1b sur l'inhibiteur EZH1/2 valemetostat en association avec le trastuzumab deruxtécan chez des sujets atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 faible/ultra-faible/nul

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans ou l'âge minimum légal de l'adulte (selon le plus élevé) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).

2. Cancer du sein HER2 faible/ultra-faible/nul confirmé pathologiquement. HER2 bas est défini comme IHC 2+/ISH- ou IHC 1+/(ISH- ou indéfini), HER2 ultra-bas est défini comme IHC 0 avec une coloration incomplète détectable faible/à peine perceptible dans ≤ 10 % des cellules tumorales et HER2 nul est défini comme IHC 0 sans aucune coloration observée des cellules tumorales, quel que soit le statut d'expression des récepteurs hormonaux, et tel que déterminé par le test Ventana 4B5 IHC cohorte d'escalade et d'expansion de dose (c'est-à-dire 6 sujets pour HER2 ultra-faible/null et 6 sujets pour HER2 faible dans la cohorte d'escalade de dose, 10 sujets pour HER2 ultra-faible/null et 10 sujets pour HER2 faible dans la cohorte d'expansion de dose ). L'inclusion initiale des sujets peut être basée sur les résultats des tests HER2 obtenus précédemment, mais la détermination finale du statut HER2 (HER2 faible, ultra-faible ou nul) sera basée sur la (ré)évaluation centralisée par le pathologiste de la coloration HER2 IHC à l'aide du test Ventana 4B5 au MDA Laboratoire du département de pathologie.

   Si l'évaluation de l'éligibilité HER2 et l'inclusion des sujets sont basées sur les résultats d'un test IHC HER2 précédent effectué avec un test IHC différent du test Ventana 4B5, ou si les lames IHC du test initial ne sont pas disponibles pour une réévaluation, un matériel adéquat pour HER2 les tests utilisant le test Ventana 4B5 doivent être fournis au laboratoire du département de pathologie de MDA.

3. MBC ou cancer du sein localement progressif qui n'est pas un candidat chirurgical.
4. A progressé et ne bénéficierait plus de l'hormonothérapie chez les sujets positifs aux récepteurs hormonaux.
5. A été traité avec au moins 1 ligne de chimiothérapie antérieure dans le cadre métastatique ou localement progressif.

6. A une période de sevrage de traitement adéquate au moment de l'inscription, définie comme :

   Traitement Période de sevrage Chirurgie majeure ≥ 4 semaines Radiothérapie, y compris radiothérapie stéréotaxique palliative sur la poitrine ≥ 4 semaines Radiothérapie stéréotaxique palliative sur d'autres zones anatomiques ≥ 2 semaines Chimiothérapie anticancéreuse (immunothérapie [thérapie sans anticorps]), traitement par rétinoïdes, traitement hormonal

   • 3 semaines Agents ciblés et petites molécules ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue Nitrosourées ou mitomycine C ≥ 6 semaines Traitement anticancéreux à base d'anticorps ≥ 4 semaines Chloroquine/Hydroxychloroquine > 14 jours
7. A au moins une lésion mesurable par RECIST (sauf pour les 5 premiers sujets qui s'inscrivent à la partie d'escalade de dose où les lésions mesurables répondant à la définition RECIST ne sont pas obligatoires).
8. Est disposé à fournir du tissu tumoral frais par biopsie tumorale uniquement si le participant a une maladie accessible en toute sécurité par une biopsie guidée par tomodensitométrie / guidée par échographie ou percutanée pour plusieurs biopsies au trocart jugées par l'investigateur. Si le participant n'a pas de maladie accessible en toute sécurité, il est toujours éligible.
9. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
10. Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures suivant la réception de la première dose du médicament à l'étude pour les femmes en âge de procréer, conformément aux directives institutionnelles. Les femmes post-ménopausées (définies comme n'ayant pas eu de règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir des tests de grossesse.
11. Les sujets en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception efficaces ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (pour les hommes) et 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (pour les femmes). Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an.
12. Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 3 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
13. Les sujets masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant au moins 3 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

14. Le patient doit avoir une fonction organique adéquate, déterminée par les valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN). Pour ceux qui ont des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5,0 × LSN.
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert (par exemple, une mutation du gène UGT1A1), qui peuvent avoir une bilirubine totale
    3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (l'administration du facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage).
    4. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (la transfusion de globules rouges n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage).
    5. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (la transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage).

    6. Clairance de la créatinine ≥30 mL/min (mesurée par l'équation de Cockcroft-Gault*).

       • Femme : ([140-âge] × poids en kg)/(créatinine sérique × 72) × 0,85 Homme : ([140-âge] × poids en kg)/(créatinine sérique × 72)
    7. Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL

15. Les effets toxiques non hématologiques aigus (tels qu'évalués par le National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 5.0) de tout traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) se sont résolus comme indiqué ci-dessous :

    1. Neuropathie périphérique : Grade ≤2
    2. Fatigue : Degré ≤2
    3. Tous les autres : Grade ≤1

Critère d'exclusion:

1. A déjà été traitée avec un traitement anti-HER2, y compris les inhibiteurs T-DXd ou EZH.
2. A une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 2 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l'inscription à l'étude.
3. Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception d'un cancer curable localement qui est actuellement considéré comme guéri, tel qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané, un cancer superficiel de la vessie ou un carcinome cervical in situ, ou une découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate

4. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris les suivantes :

   1. FEVG < 50 % dans les 28 jours
   2. Preuve d'allongement de QT/QTc (par exemple, épisodes répétés de QT corrigés pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia [QTcF] > 450 ms) (moyenne des déterminations en triple ; sur une fenêtre de temps de 5 min lorsque le sujet est en position couchée depuis au moins 10 min sans aucun stimulus environnemental).
   3. Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté, ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
   4. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes
   5. Arythmie non contrôlée (les sujets atteints de fibrillation auriculaire asymptomatique et contrôlable peuvent être recrutés) ou tachycardie ventriculaire persistante asymptomatique
   6. Le sujet a une bradycardie cliniquement pertinente de 50 bpm à moins que le sujet n'ait un stimulateur cardiaque
   7. Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré. Les candidats ayant des antécédents de bloc cardiaque peuvent être éligibles s'ils ont actuellement des stimulateurs cardiaques et n'ont aucun antécédent d'évanouissement ou d'arythmie cliniquement pertinente avec les stimulateurs cardiaques, dans les 6 mois précédant le dépistage
   8. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
   9. Angioplastie ou implantation d'endoprothèse dans les 6 mois précédant le dépistage
   10. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage
   11. Insuffisance cardiaque congestive de classe 2 à 4 de la New York Heart Association (NYHA)
   12. Greffe de pontage coronarien / périphérique dans les 6 mois précédant le dépistage
   13. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg)
   14. Bloc de branche complet gauche ou droit
5. Traitement systémique par corticoïdes (>10 mg d'équivalent prednisone par jour). Remarque : Les corticostéroïdes systémiques de courte durée (p. ex. prévention/traitement d'une réaction transfusionnelle) ou l'utilisation pour une indication non cancéreuse (p. ex. remplacement surrénalien) sont autorisés.
6. Femme enceinte ou qui allaite ou qui a l'intention de devenir enceinte pendant l'étude
7. A une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active par l'hépatite B ou C (un test de dépistage n'est pas requis). Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
8. Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique incontrôlée en cours nécessitant un traitement avec des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques par voie intraveineuse. Remarque : les sujets atteints d'infections fongiques localisées de la peau ou des ongles sont éligibles.
9. Toute maladie systémique active non contrôlée ou toute autre condition médicale considérée comme mal contrôlée par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques
10. Un antécédent de PID/pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, une PID/pneumonie actuelle ou une suspicion de PID/pneumonie ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage.
11. Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. emboles pulmonaires dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.).
12. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Sjögren, la sarcoïdose, etc.) où il est documenté, ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans l'eCRF pour les sujets inclus dans l'étude.
13. Utilisation actuelle d'inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP)3A (tableau 17)
14. Pneumectomie complète antérieure
15. Antécédents médicaux ou complication jugée inappropriée pour participer à l'étude, ou une maladie physique ou psychiatrique grave, dont le risque peut être augmenté par la participation à l'étude de l'avis de l'investigateur
16. Des antécédents de toxicomanie ou de conditions médicales telles que des maladies cardiaques ou pulmonaires cliniquement significatives ou des conditions psychologiques qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
17. Hypersensibilité connue ou suspectée au valemetostat et au T-DXd ou à l'un des excipients.
18. Sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques mais qui nécessitent un traitement aux stéroïdes.