EZH1/2 抑制剂 Valemetostat 联合曲妥珠单抗 Deruxtecan 治疗 HER2 低/超低/无转移乳腺癌患者的 1b 期研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁或最低法定成年年龄（以较大者为准）。

2. 经病理证实的 HER2 低/超低/无效乳腺癌。 HER2 低定义为 IHC 2+/ISH- 或 IHC 1+/（ISH- 或未定义），HER2 超低定义为 IHC 0，在≤10% 的肿瘤细胞中可检测到微弱/几乎无法察觉的不完整染色，HER2 无效定义为 IHC 0，没有任何观察到的肿瘤细胞染色，无论激素受体表达状态如何，并且由 Ventana 4B5 IHC 测定确定 HER2 超低/无效和 HER2 低的累积数量在剂量-递增和剂量扩展队列（即，剂量递增队列中 HER2 超低/无效的 6 名受试者和 HER2 低的 6 名受试者，剂量扩展队列中的 HER2 超低/无效的 10 名受试者和 HER2 低的 10 名受试者). 最初的受试者纳入可能基于先前获得的 HER2 检测结果，但最终 HER2 状态确定（HER2 低、超低或无效）将基于在 MDA 使用 Ventana 4B5 测定法对 HER2 IHC 染色进行集中病理学家（重新）评估病理学系实验室。

   如果 HER2 资格评估和受试者纳入是基于先前使用不同于 Ventana 4B5 测定的 IHC 测定进行的 HER2 IHC 测试的结果，或者如果来自初始测试的 IHC 载玻片不可用于重新评估，则有足够的 HER2 材料使用 Ventana 4B5 检测的测试必须提供给 MDA 病理学系实验室。

3. MBC 或不适合手术的局部进展性乳腺癌。
4. 在激素受体阳性受试者中已经取得进展并且将不再受益于内分泌治疗。
5. 在转移性或局部进展性环境中接受过至少 1 种既往化疗。

6. 入组时有足够的治疗清除期，定义为：

   治疗 清除期 大手术 ≥ 4 周 放射治疗，包括对胸部的姑息性立体定向放射治疗 ≥ 4 周 对其他解剖区域的姑息性立体定向放射治疗 ≥ 2 周 抗癌化学疗法（免疫疗法 [非抗体疗法]）、维甲酸疗法、激素疗法

   • 3 周 靶向药物和小分子 ≥ 2 周或 5 个半衰期，以较长者为准 亚硝基脲或丝裂霉素 C ≥ 6 周 基于抗体的抗癌治疗 ≥ 4 周 氯喹/羟氯喹 >14 天
7. 根据 RECIST 至少有一个可测量的病变（除了最多前 5 名参加剂量递增部分的受试者外，符合 RECIST 定义的可测量病变不是强制性的）。
8. 仅当参与者所患疾病可以通过 CT 引导/超声引导或经皮活检安全地进入由研究者判断的多个核心活检时，才愿意通过肿瘤活检提供新鲜肿瘤组织。 如果参与者没有可以安全访问的疾病，他们仍然有资格。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0-1。
10. 根据机构指南，对于有生育能力的女性，在接受第一剂研究药物治疗后 72 小时内血清妊娠试验呈阴性。 绝经后妇女（定义为至少 1 年没有月经）和手术绝育妇女不需要进行妊娠试验。
11. 有生育能力的受试者必须愿意使用有效的节育方法或手术绝育或在研究过程中至少在最后一次研究药物（男性）给药后 4 个月和最后一次给药后 7 个月内戒除异性恋活动研究药物的剂量（对于女性）。 有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或至少 1 年没有月经的人。
12. 从筛选时间到整个研究治疗期间，以及最后一次研究药物给药后至少 3 个月，女性受试者不得捐赠或取回卵子供自己使用。
13. 从筛选开始到整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后至少 3 个月内，男性受试者不得冷冻或捐献精子。

14. 根据以下实验室值确定，患者必须具有足够的器官功能：

    1. 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3.0×正常值上限（ULN）。 对于肝转移者，ALT 和 AST ≤5.0 × ULN。
    2. 总胆红素≤1.5 × ULN，除了患有吉尔伯特综合征（例如 UGT1A1 基因突变）的受试者，他们可能有总胆红素
    3. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/mm3（筛选评估前 1 周内不允许使用粒细胞集落刺激因子）。
    4. 血红蛋白≥9.0 g/dL（筛选评估前 1 周内不允许输红细胞）。
    5. 血小板计数≥100,000/mm3（筛选评估前 1 周内不允许输血小板）。

    6. 肌酐清除率≥30 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方程测量*）。

       • 女：（[140岁]×体重kg）/（血肌酐×72）×0.85男：（[140岁]×体重kg）/（血肌酐×72）
    7. 血清白蛋白 ≥ 2.5 g/dL

15. 任何先前治疗（脱发除外）的急性非血液学毒性作用（由美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE]，第 5.0 版评估）如下所示解决：

    1. 周围神经病变：≤2级
    2. 疲劳：≤2级
    3. 所有其他：等级≤1

排除标准：

1. 以前接受过任何抗 HER2 疗法，包括 T-DXd 或 EZH 抑制剂。
2. 有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。 临床上无活动性脑转移的受试者可能被纳入研究。 经治疗的脑转移不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗的受试者如果已从放疗的急性毒性作用中恢复，则可以纳入研究。 全脑放射治疗结束和研究注册之间必须至少间隔 2 周。
3. 在过去 2 年内患有恶性肿瘤，但目前认为已治愈的局部可治愈癌症除外，例如皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或原位宫颈癌，或前列腺癌的偶然组织学发现

4. 不受控制或严重的心血管疾病，包括：

   1. 28 天内 LVEF < 50%
   2. QT/QTc 延长的证据（例如，使用 Fridericia 方法 [QTcF] > 450 ms 校正心率的重复 QT 发作）（一式三份测定的平均值；超过 5 分钟的时间窗口，当受试者仰卧位至少10 分钟，无任何环境刺激）。
   3. 确诊或疑似长 QT 综合征，或已知的长 QT 综合征家族史
   4. 临床相关的室性心律失常病史，例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速
   5. 不受控制的心律失常（可入组无症状、可控房颤的受试者），或无症状持续性室性心动过速
   6. 受试者有 50 bpm 的临床相关心动过缓，除非受试者装有起搏器
   7. 二度或三度心脏传导阻滞史。 有心脏传导阻滞病史的候选人如果目前有心脏起搏器，并且在筛选前 6 个月内没有昏厥或与心脏起搏器相关的临床相关心律失常病史，则可能符合条件
   8. 筛选前 6 个月内发生心肌梗塞
   9. 筛选前 6 个月内血管成形术或支架移植物植入
   10. 筛选前 6 个月内无法控制的心绞痛
   11. 纽约心脏协会 (NYHA) 2-4 级充血性心力衰竭
   12. 筛选前 6 个月内进行过冠状动脉/外周动脉旁路移植术
   13. 未控制的高血压（静息收缩压 >180 mmHg 或舒张压 >110 mmHg）
   14. 完全性左或右束支传导阻滞
5. 用皮质类固醇进行全身治疗（> 10 毫克每日泼尼松当量）。 注意：允许短期使用全身性皮质类固醇（例如，预防/治疗输血反应）或用于非癌症适应症（例如，肾上腺替代）。
6. 怀孕或哺乳或打算在研究期间怀孕的女性
7. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型或丙型肝炎感染（不需要筛查）。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格。
8. 持续不受控制的全身性细菌、真菌或病毒感染的证据需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗。 注意：患有皮肤或指甲局部真菌感染的受试者符合条件。
9. 任何活动性不受控制的全身性疾病或研究者认为控制不佳的其他医疗状况，包括但不限于出血素质
10. 需要类固醇的（非感染性）ILD/肺炎病史，目前患有 ILD/肺炎，或在筛查时无法通过影像学排除疑似 ILD/肺炎。
11. 肺特异性并发临床显着疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（例如肺部疾病） 研究登记后三个月内发生肺栓塞、严重哮喘、严重 COPD、限制性肺病、胸腔积液等）。
12. 任何自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎、干燥症、结节病等），在筛查时有记录或怀疑肺部受累。 对于纳入研究的受试者，应将疾病的全部详细信息记录在 eCRF 中。
13. 当前使用中度或强细胞色素 P450 (CYP)3A 诱导剂（表 17）
14. 既往全肺切除术
15. 被认为不适合参加研究的病史或并发症，或严重的身体或精神疾病，研究者认为参加研究可能会增加其风险
16. 研究者认为可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果的药物滥用史或医疗状况，例如具有临床意义的心脏或肺部疾病或心理状况。
17. 已知或怀疑对 valemetostat 和 T-DXd 或任何赋形剂过敏。
18. 有症状脑转移的受试者，或脑转移已治疗但不再有症状但需要类固醇治疗的受试者。