Studio di fase 1b sull'inibitore EZH1/2 valemetostat in combinazione con trastuzumab deruxtecan in soggetti con carcinoma mammario metastatico HER2 basso/ultra-basso/nullo

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età o l'età adulta minima legale (qualunque sia maggiore) al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

2. Carcinoma mammario HER2 basso/ultra-basso/null confermato patologicamente. HER2 basso è definito come IHC 2+/ISH- o IHC 1+/(ISH- o non definito), HER2 ultra-basso è definito come IHC 0 con colorazione incompleta debole/appena percettibile rilevabile in ≤10% di cellule tumorali e HER2 null è definito come IHC 0 senza alcuna colorazione osservata delle cellule tumorali, indipendentemente dallo stato di espressione del recettore ormonale, e come determinato dal test IHC Ventana 4B5 coorte di aumento della dose e di espansione della dose (ovvero, 6 soggetti per HER2 ultra-bassa/nulla e 6 soggetti per HER2 bassa nella coorte di espansione della dose, 10 soggetti per HER2 ultra-bassa/nulla e 10 soggetti per HER2 bassa nella coorte di espansione della dose ). L'inclusione iniziale del soggetto può essere basata sui risultati dei test HER2 ottenuti in precedenza, tuttavia la determinazione finale dello stato HER2 (HER2 basso, ultra-basso o nullo) si baserà sulla (ri)valutazione centralizzata del patologo della colorazione HER2 IHC utilizzando il test Ventana 4B5 presso MDA Laboratorio del Dipartimento di Patologia.

   Se la valutazione dell'idoneità per HER2 e l'inclusione del soggetto si basano sui risultati di un precedente test HER2 IHC eseguito con un test IHC diverso dal test Ventana 4B5, o se i vetrini IHC del test iniziale non sono disponibili per la rivalutazione, materiale adeguato per HER2 i test con il dosaggio Ventana 4B5 devono essere forniti al laboratorio del Dipartimento di Patologia dell'MDA.

3. MBC o carcinoma mammario localmente progressivo che non è un candidato chirurgico.
4. È progredito e non trarrebbe più beneficio dalla terapia endocrina in soggetti positivi ai recettori ormonali.
5. - È stato trattato con almeno 1 precedente linea di chemioterapia nel setting metastatico o localmente progressivo.

6. Avere un adeguato periodo di interruzione del trattamento al momento dell'arruolamento, definito come:

   Trattamento Periodo di sospensione Chirurgia maggiore ≥ 4 settimane Radioterapia inclusa radioterapia palliativa stereotassica al torace ≥ 4 settimane Radioterapia palliativa stereotassica ad altre aree anatomiche ≥ 2 settimane Chemioterapia anticancro (immunoterapia [terapia non basata su anticorpi]), terapia retinoide, terapia ormonale

   • 3 settimane Agenti mirati e piccole molecole ≥ 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più lungo Nitrosourea o mitomicina C ≥ 6 settimane Terapia antitumorale a base di anticorpi ≥ 4 settimane Clorochina/Idrossiclorochina > 14 giorni
7. Ha almeno una lesione misurabile per RECIST (ad eccezione dei primi 5 soggetti che si iscrivono alla parte di aumento della dose in cui le lesioni misurabili che soddisfano la definizione RECIST non sono obbligatorie).
8. È disposto a fornire tessuto tumorale fresco tramite biopsia tumorale solo se il partecipante ha una malattia a cui è possibile accedere in modo sicuro attraverso una biopsia percutanea o percutanea guidata da TC / guida per biopsie multiple del nucleo giudicate dallo sperimentatore. Se il partecipante non ha una malattia a cui è possibile accedere in sicurezza, è comunque idoneo.
9. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
10. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore dalla ricezione della prima dose del farmaco in studio per le donne in età fertile secondo le linee guida istituzionali. Le donne in post-menopausa (definite come senza mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi a test di gravidanza.
11. I soggetti in età fertile devono essere disposti a utilizzare metodi di controllo delle nascite efficaci o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (per i maschi) e 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (per le femmine). I soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per almeno 1 anno.
12. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
13. I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo Screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.

14. Il paziente deve avere una funzione d'organo adeguata come determinato dai seguenti valori di laboratorio:

    1. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 × il limite superiore della norma (ULN). Per quelli con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5,0 × ULN.
    2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert (ad esempio, una mutazione del gene in UGT1A1), che possono avere bilirubina totale
    3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 (la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening).
    4. Emoglobina ≥9,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening).
    5. Conta piastrinica ≥100.000/mm3 (la trasfusione di piastrine non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening).

    6. Clearance della creatinina ≥30 ml/min (misurata con l'equazione di Cockcroft-Gault*).

       • Donne: ([140-età] × peso in kg)/(creatinina sierica × 72) × 0,85 Uomini: ([140-età] × peso in kg)/(creatinina sierica × 72)
    7. Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL

15. Gli effetti tossici acuti non ematologici (valutati dal National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versione 5.0) di qualsiasi precedente terapia (tranne l'alopecia) si sono risolti come mostrato di seguito:

    1. Neuropatia periferica: Grado ≤2
    2. Fatica: Grado ≤2
    3. Tutti gli altri: Grado ≤1

Criteri di esclusione:

1. È stato precedentemente trattato con qualsiasi terapia anti-HER2, inclusi T-DXd o inibitori EZH.
2. Ha compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 2 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e la registrazione allo studio.
3. Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti, ad eccezione di tumori localmente curabili che sono attualmente considerati guariti, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma cervicale in situ o un reperto istologico incidentale di carcinoma della prostata

4. Malattie cardiovascolari non controllate o significative, incluse le seguenti:

   1. LVEF <50% entro 28 giorni
   2. Evidenza di prolungamento dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, ripetuti episodi di QT corretti per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia [QTcF] >450 ms) (media di determinazioni in triplo; in un intervallo di tempo di 5 minuti quando il soggetto è stato in posizione supina per almeno 10 min senza stimoli ambientali).
   3. Sindrome del QT lungo diagnosticata o sospetta o storia familiare nota di sindrome del QT lungo
   4. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti, come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta
   5. Aritmia non controllata (possono essere arruolati soggetti con fibrillazione atriale asintomatica e controllabile) o tachicardia ventricolare persistente asintomatica
   6. Il soggetto ha una bradicardia clinicamente rilevante di 50 bpm a meno che il soggetto non abbia un pacemaker
   7. Storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado. I candidati con una storia di blocco cardiaco possono essere idonei se sono attualmente portatori di pacemaker e non hanno una storia di svenimento o aritmia clinicamente rilevante con pacemaker, nei 6 mesi precedenti lo screening
   8. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
   9. Angioplastica o impianto di innesto di stent entro 6 mesi prima dello screening
   10. Angina pectoris incontrollata entro 6 mesi prima dello screening
   11. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 2-4 della New York Heart Association (NYHA).
   12. Innesto di bypass dell'arteria coronaria/periferica entro 6 mesi prima dello screening
   13. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica a riposo >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >110 mmHg)
   14. Blocco di branca sinistro o destro completo
5. Trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone >10 mg al giorno). Nota: è consentito l'uso di corticosteroidi sistemici di breve durata (ad es. prevenzione/trattamento della reazione trasfusionale) o l'uso per un'indicazione non oncologica (ad es. sostituzione surrenalica).
6. Donna incinta o in allattamento o che intende rimanere incinta durante lo studio
7. Ha conosciuto un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un'infezione da epatite B o C attiva (non è richiesto il test di screening). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
8. Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica incontrollata in corso che richiede un trattamento con antibiotici, antivirali o antimicotici per via endovenosa. Nota: sono ammissibili i soggetti con infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie.
9. Qualsiasi malattia sistemica attiva non controllata o altre condizioni mediche considerate scarsamente controllate dallo sperimentatore, incluse, ma non limitate a, diatesi emorragiche
10. Una storia di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo Screening.
11. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro tre mesi dalla registrazione allo studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.).
12. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria (ad es. artrite reumatoide, malattia di Sjogren, sarcoidosi ecc.) in cui è documentato o sospetto di coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nella eCRF per i soggetti inclusi nello studio.
13. Uso attuale di induttori moderati o forti del citocromo P450 (CYP)3A (Tabella 17)
14. Precedente pneumonectomia completa
15. Storia medica o complicanza considerata inappropriata per la partecipazione allo studio, o una grave malattia fisica o psichiatrica, il cui rischio può essere aumentato dalla partecipazione allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore
16. Una storia di abuso di sostanze o condizioni mediche come malattie cardiache o polmonari clinicamente significative o condizioni psicologiche che possono, a parere dello Sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
17. Ipersensibilità nota o sospetta a valemetostat e T-DXd o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
18. Soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche o soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche ma che richiedono un trattamento con steroidi.