Estudio de fase 1b del inhibidor de EZH1/2 valemetostat en combinación con trastuzumab deruxtecan en sujetos con cáncer de mama metastásico HER2 bajo/ultrabajo/nulo

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad o la edad adulta mínima legal (la que sea mayor) en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF).

2. Cáncer de mama HER2 bajo/ultrabajo/nulo confirmado patológicamente. HER2 bajo se define como IHC 2+/ISH- o IHC 1+/(ISH- o indefinido), HER2 ultrabajo se define como IHC 0 con tinción incompleta detectable débil/apenas perceptible en ≤10% de células tumorales y HER2 nulo es definido como IHC 0 sin ninguna tinción de células tumorales observada, independientemente del estado de expresión del receptor hormonal, y según lo determinado por el ensayo Ventana 4B5 IHC. cohorte de escalada y expansión de dosis (es decir, 6 sujetos para HER2 ultrabaja/nula y 6 sujetos para HER2 baja en la cohorte de escalada de dosis, 10 sujetos para HER2 ultrabaja/nula y 10 sujetos para HER2 baja en la cohorte de expansión de dosis ). La inclusión inicial de sujetos puede basarse en los resultados de las pruebas de HER2 obtenidas previamente; sin embargo, la determinación final del estado de HER2 (HER2 bajo, ultrabajo o nulo) se basará en la (re)evaluación centralizada de patólogos de la tinción IHC de HER2 utilizando el ensayo Ventana 4B5 en MDA Laboratorio del Departamento de Patología.

   Si la evaluación de elegibilidad para HER2 y la inclusión de sujetos se basan en los resultados de una prueba IHC de HER2 anterior realizada con un ensayo IHC diferente del ensayo Ventana 4B5, o si los portaobjetos IHC de la prueba inicial no están disponibles para la reevaluación, se necesita material adecuado para HER2. las pruebas con el ensayo Ventana 4B5 deben entregarse al laboratorio del Departamento de Patología de la MDA.

3. CMM o cáncer de mama localmente progresivo que no es candidato quirúrgico.
4. Ha progresado y ya no se beneficiaría de la terapia endocrina en sujetos con receptores hormonales positivos.
5. Ha sido tratado con al menos 1 línea previa de quimioterapia en el entorno metastásico o localmente progresivo.

6. Tiene un período de lavado de tratamiento adecuado en el momento de la inscripción, definido como:

   Tratamiento Período de lavado Cirugía mayor ≥ 4 semanas Radioterapia que incluye radiación estereotáctica paliativa al tórax ≥ 4 semanas Radioterapia estereotáctica paliativa a otras áreas anatómicas ≥ 2 semanas Quimioterapia contra el cáncer (inmunoterapia [terapia no basada en anticuerpos]), terapia con retinoides, terapia hormonal

   • 3 semanas Agentes dirigidos y moléculas pequeñas ≥ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo Nitrosoureas o mitomicina C ≥ 6 semanas Terapia contra el cáncer basada en anticuerpos ≥ 4 semanas Cloroquina/hidroxicloroquina > 14 días
7. Tiene al menos una lesión medible por RECIST (excepto hasta los primeros 5 sujetos que se inscriben en la parte de aumento de dosis donde las lesiones medibles que cumplen con la definición de RECIST no son obligatorias).
8. Está dispuesto a proporcionar tejido tumoral fresco a través de una biopsia tumoral solo si el participante tiene una enfermedad a la que se puede acceder de manera segura a través de una biopsia percutánea guiada por TC/guiada por ecografía para múltiples biopsias centrales juzgadas por el investigador. Si el participante no tiene una enfermedad a la que se pueda acceder de manera segura, aún es elegible.
9. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
10. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio para mujeres en edad fértil según las pautas institucionales. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a pruebas de embarazo.
11. Los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (para hombres) y 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (para mujeres). Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante al menos 1 año.
12. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
13. Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período de estudio, y durante al menos 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

14. El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo determinado por los siguientes valores de laboratorio:

    1. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × el límite superior normal (ULN). Para aquellos con metástasis en el hígado, ALT y AST ≤5.0 × ULN.
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert (p. ej., una mutación del gen en UGT1A1), que pueden tener bilirrubina total
    3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3 (no se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos en la semana anterior a la evaluación de selección).
    4. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior a la evaluación de detección).
    5. Recuento de plaquetas ≥100 000/mm3 (no se permite la transfusión de plaquetas en la semana anterior a la evaluación de selección).

    6. Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (medido por la ecuación de Cockcroft-Gault*).

       • Mujeres: ([140 años] × peso en kg)/(creatinina sérica × 72) × 0,85 Hombres: ([140 años] × peso en kg)/(creatinina sérica × 72)
    7. Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL

15. Los efectos tóxicos agudos no hematológicos (según la evaluación de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE], Versión 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) de cualquier terapia anterior (excepto la alopecia) se resolvieron como se muestra a continuación:

    1. Neuropatía periférica: Grado ≤2
    2. Fatiga: Grado ≤2
    3. Todos los demás: Grado ≤1

Criterio de exclusión:

1. Ha sido tratado previamente con cualquier terapia anti-HER2, incluidos T-DXd o inhibidores de EZH.
2. Tiene compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y el registro del estudio.
3. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto el cáncer localmente curable que actualmente se considera curado, como el carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de cuello uterino, o un hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata.

4. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluidas las siguientes:

   1. FEVI < 50% dentro de los 28 días
   2. Evidencia de prolongación de QT/QTc (p. ej., episodios repetidos de QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando el método de Fridericia [QTcF] >450 ms) (promedio de determinaciones por triplicado; durante una ventana de tiempo de 5 min cuando el sujeto ha estado en posición supina durante al menos 10 min sin ningún estímulo ambiental).
   3. Síndrome de QT largo diagnosticado o sospechado, o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
   4. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes
   5. Arritmia no controlada (se pueden inscribir sujetos con fibrilación auricular controlable asintomática) o taquicardia ventricular persistente asintomática
   6. El sujeto tiene bradicardia clínicamente relevante de 50 lpm a menos que el sujeto tenga un marcapasos
   7. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado. Los candidatos con antecedentes de bloqueo cardíaco pueden ser elegibles si actualmente tienen marcapasos y no tienen antecedentes de desmayos o arritmia clínicamente relevante con marcapasos, dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
   8. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
   9. Implantación de angioplastia o endoprótesis en los 6 meses anteriores a la selección
   10. Angina de pecho no controlada en los 6 meses anteriores a la selección
   11. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 2-4 de la New York Heart Association (NYHA)
   12. Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica dentro de los 6 meses anteriores a la selección
   13. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica en reposo >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg)
   14. Bloqueo completo de rama derecha o izquierda
5. Tratamiento sistémico con corticoides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona). Nota: Se permiten los corticosteroides sistémicos de corta duración (p. ej., prevención/tratamiento de una reacción a la transfusión) o el uso para una indicación no cancerosa (p. ej., reemplazo suprarrenal).
6. Mujer que está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio
7. Tiene infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C (no se requiere prueba de detección). Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
8. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica no controlada en curso que requiera tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos. Nota: Los sujetos con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas son elegibles.
9. Cualquier enfermedad sistémica activa no controlada u otras afecciones médicas que el investigador considere que están mal controladas, incluidas, entre otras, las diátesis hemorrágicas.
10. Antecedentes de ILD/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o donde la sospecha de ILD/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
11. Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores al registro del estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).
12. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) en el que se documente o se sospeche afectación pulmonar en el momento de la selección. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF para los sujetos que están incluidos en el estudio.
13. Uso actual de inductores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP)3A (Tabla 17)
14. Neumonectomía completa previa
15. Historial médico o complicación considerada inapropiada para la participación en el estudio, o una enfermedad física o psiquiátrica grave, cuyo riesgo puede verse incrementado por la participación en el estudio en opinión del investigador.
16. Un historial de abuso de sustancias o condiciones médicas tales como enfermedades cardiacas o pulmonares clínicamente significativas o condiciones psicológicas que puedan, en la opinión del Investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
17. Hipersensibilidad conocida o sospechada a valemetostat y T-DXd o a cualquiera de los excipientes.
18. Sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas, o sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas pero que requieren tratamiento con esteroides.