軽度の認知障害のある個人および健康な老化におけるシナプス可塑性に対する運動の影響。

背景: 提案された研究は、運動がMCI患者および老化した個人のシナプス可塑性を高めることによって認知を改善するという仮説を調査する. シナプス可塑性とは、ニューロンの固有の活動の結果であるシナプス効率の変化を指します。 シナプス可塑性は、記憶の保存と作成の基本であり、シナプスのレベルでは、長期増強 (LTP) をもたらすシナプス後 Ca2+ の大量流入の結果です (7,8,9)。 提案された研究は、MCI患者の運動トレーニング後にシナプス可塑性が強化されるかどうかを評価した最初の研究です。 すべての個人が運動できるわけではないため、確認された場合、将来の研究ではシナプス可塑性を変化させる運動の代用品が特定されるでしょう。

軽度認知障害 (MCI) は、認知症がより深刻に悪化する前の段階です。 MCI は 65 歳以上の人々の推定 15% から 20% に影響を及ぼし、毎年認知症に進行する人は約 10% から 15% です (1、2)。 疾患修飾薬の開発における継続的な課題の中で、認知能力に対する運動のプラスの効果 (4-6) に基づいて、全体的な MCI 管理の一部として、運動を含む非薬理学的介入が推奨されています (3)。

ヒトでは、シナプス可塑性は経頭蓋磁気刺激 (TMS) の 2 つの形式の配信によって in vivo で評価できます。 これらは、間欠シータバースト刺激 (iTBS) および 5Hz 反復 TMS (5Hz rTMS) と呼ばれます。 運動皮質を介して送達される両方の形態は、皮質から筋肉への皮質脊髄経路の有効性の短期的な増加によって測定されるように、シナプス可塑性を誘発します (10, 11)。 これらの効果は、グルタミン酸によって媒介され、NMDA 受容体でのグルタミン酸結合を必要とするため、LTP の動物モデルに類似しています (11)。 したがって、人間では、iTBS と 5Hz rTMS は、1) 加齢と MCI 集団がシナプス可塑性を示すかどうか、および 2) 運動などの介入がシナプス可塑性の大きさを高めることができるかどうかを評価するための非侵襲的なツールです。 コントロールと比較して、5Hz rTMS (12) および iTBS (13) に対する応答の低下によって示されるように、MCI を持つ個人は鈍いシナプス可塑性を示します。 ここで提起された問題は、シナプス可塑性が MCI 患者および高齢者の運動によって強化できるかどうかです。

多くの研究が、神経生物学に対する急性運動の影響を調査しています。 脳由来神経栄養因子 (BDNF) は、認知、学習、および記憶に不可欠なプロセスの重要な調節因子です (14 -16)。 同様に、オステオカルシン (OCN) と呼ばれる骨由来のホルモンは、運動後に増加し (17, 18)、シナプスに輸送される BDNF 小胞の数を増加させます (19 - 21)。 オステオカルシンは血清中のいくつかの異なるアイソフォームで発見され、運動効果に関与するフォームは不明です (22, 23)。 提案された研究はまた、運動トレーニングがMCIおよび高齢者集団の血清BDNFおよびOCNを増加させ、これらの変化がシナプス可塑性の増加と相関するという仮説を検証します. もし本当なら、BDNF と OCN の運動による増加は、シナプス効果の変化の結果であることを示唆しています。

Self-Determined Intensity Interval トレーニングには、短い回復間隔が散在する挑戦的な運動の断続的な発作が含まれます (24,25)。 このトレーニングは、参加者自身が強度を決定するという点でユニークです。 彼らは、身体的に難しいペースを特定し、知覚された運動を評価する必要があります。 このタイプのトレーニングは、2 型糖尿病 (38、39、40)、冠動脈疾患 (41、42)、肥満 (43) などのさまざまな基礎疾患を持つすべての年齢の参加者が行うことができます。 運動は認知機能の改善を促進し (26)、MCI 患者に実施することができます (27)。 ケーススタディでは、12 週間のインターバルトレーニングにより、MCI を患う 1 人の女性の認知が改善されました (28)。

提案された研究は、自己決定強度インターバル トレーニング運動プロトコルが、MCI および高齢者集団の個人のシナプス可塑性を高めるかどうかを判断します。

提案された研究には 2 つの具体的な目的があります。

1. 老化およびMCI患者における自己決定強度インターバルトレーニング後のシナプス可塑性を定量化する。
2. シナプス可塑性の変化が、血清 BDNF、オステオカルシン、および認知の変化と相関するかどうかを判断すること。

方法 運動介入 (グループ A および C のみ) 個人は、参加者の保持に関する以前の経験に沿って、4 週間、サイクル エルゴメーターを使用して、3 セッションの自己決定強度インターバル トレーニングに参加します (25)。 知覚運動強度 (RPE) の評価は、ボーグの 6-20 スケールを使用して測定されます。 （44）。 ユーザーは、RPE が難しいほどの強度でエアロバイクで運動するよう求められます。 RPE スケールのこの数値は、既存のフィットネスのレベルが異なる参加者によって異なります。 重要な側面は、エクササイズが自分にとってやりがいのあるものであるという個々の感覚です。 サイクリング プロトコルには、1 分間のサイクリング インターバルが 5 回含まれており、その間に 1.5 分間の回復時間 (個人の心拍数を下げるためにゆっくりとしたペースでサイクリング) が含まれています。 また、参加者は、3 分間のウォームアップと 2 分間のクールダウンを行い、合計 17.5 分間のエクササイズを行います (25、31)。 RPE は、参加者に最後の間隔の終わりに評価を提供するよう求めることによって取得されます。

従属メジャー

1. シナプス可塑性 表面電極 (9mm Ag-Cl) を使用して、右手の第 1 背側骨間筋 (FDI) の筋肉の活動を記録します。 アクティブ電極は、筋肉腹の上に配置されます。 信号ノイズを減らすために、湿った地面が前腕の周りに巻き付けられます。 EMG 信号は 1000 倍に拡大され、20 ～ 2.5 kHz の間でバンドパス フィルター処理されます (Intronix Technologies Corporation モデル 2024F、ボルトン、カナダ)。 商用ソフトウェア（Signal v7.01; Cambridge Electronics Design、ケンブリッジ、英国）で分析する前に、アナログ - デジタルコンバーターを使用して5 kHz（Power1401; Cambridge Electronics Design、ケンブリッジ、英国）でデータをデジタル化します。 右 FDI 筋肉のホット スポットは、TMS で刺激されたとき、一貫して筋肉内で最大の MEP につながった左運動皮質上の位置として定義されます。 この点は、Brainsight Neuronavigation および TMS (Rogue Research、モントリオール、カナダ) を使用して検出および登録されます。

   シナプス可塑性を評価するために、Magstim Super Rapid2 Plus Stimulator（Magstim、Whitland、UK）を備えた内径70mmの8の字コイルを使用して、反復TMSが実行されます。 二相性磁気パルスは、対側の第一背側骨間（FDI）筋肉でMEPを誘発するための最適な位置を見つけるために、優性半球の一次運動野に送達されます。 断続的なシータ バースト刺激 (iTBS) プロトコルは、30 Hz で配信される 3 つのパルスのバーストで二相性パルスを使用して配信され、2 秒間持続する 6 Hz トレインで配信され、これにパルスが配信されずに 8 秒が続きます。 iTBS は、アクティブな運動閾値 (32) の 80% で合計 612 パルスに対して繰り返されます。20 個の単一パルス運動誘発電位 (MEP) の平均は、iT​​BS の前と直後の手の最初の背側骨間筋から記録されます。一次運動皮質を介して配信されます。 さらに、2 番目のプロトコルは、シナプス可塑性を評価するために使用されます。 このため、参加者は 5 Hz の周波数で 10 刺激の約 10 列車を受け取ります。 刺激強度は、2 分の間隔で rMT の 120% に設定されます (11)。 MEP は、5Hz rTMS プロトコルの 1 回目と 10 回目の試合中に記録されます (12)。 両方の TMS プロトコル (iTBS および 5 Hz rTMS) は、非 MCI 集団の MEP を増加させます。これらは、NMDA 受容体で LTP によって媒介されるグルタミン酸駆動の効果です。 グループ C (非 MCI) は、シナプス可塑性プロトコルが有効であることを確認するためのコントロールとして機能します。

2. 認知機能 認知機能は、国立アルツハイマー病調整センターの統一データセット神経心理学的バッテリー、バージョン 3 (UDSNB-3) を使用して評価されるおよび多言語命名タスク。
3. 脳由来神経栄養因子およびオステオカルシン 採血は、訓練を受け認定された瀉血専門医が絶食状態で、当社の標準手順を使用して肘前静脈から採取します。 全血 6 ml の合計サンプルから、2.5 ml を PAXgeneTM Blood RNA チューブ (Qiagen/BD Diagnostics) に収集し、残りを 4 ml の無添加 SST ゴールド採血チューブに収集します。 血清画分を得るための凝固および遠心分離の後、血清ＢＤＮＦ（ヒトＢＤＮＦ ＤｕｏＳｅｔ、ＤＹ２４８）および全インタクトオステオカルシン（ヒトオステオカルシンＥＬＩＳＡキットＫＡＱ１３８１）の測定のためにＥＬＩＳＡアッセイを実施する。 5 mg/ml ヒドロキシルアパタイト (391947、Sigma-Aldrich) とインキュベーションしてカルボキシル化 OCN (33) を除去した後、血清非カルボキシル化オステオカルシン (unOCN) を ELISA で測定します。 カルボキシル化 OCN は、全 OCN から非カルボキシル化 OCN を差し引くことによって決定されます。
4. 参加者の経験 参加者が自己決定強度間隔トレーニング介入 (グループ A および C) と全体的な研究経験の楽しさを評価するためのリッカート型尺度 (0 ～ 4)。

参考文献

1. Farias ST、Mungas D、Reed BR、Harvey D、DeCarli C. Arch Neurol。 2009;66(9):1151-7.
2. ロバーツ R、ノップマン DS。 Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72。
3. Petersen RC、Lopez O、Armstrong MJ、Getchius TS、Ganguli M、Gloss D、他 神経学。 2018;90(3):126-35.
4. Chang Y-K、Labban JD、Gapin JI、Etnier JL。 脳解像度。 2012;1453:87-101。
5. Lambourne K、Tomporowski P. Brain Res。 2010;1341:12-24。
6. マクモリス T、ヘイル BJ. ブレインコグン。 2012;80(3):338-51。
7. エイブラハム、WC とベアー、MF。 トレンド神経科学。 1996; 19:126-130。
8. Frey、U、Schollmeier、K、Reymann、KG、他。 神経科学。 1995; 67:799-807。
9. アブラハム、WC。 ナット・レヴ・ニューロサイ。 2008; 9:387。
10. Premji、A、Ziluk、A、およびNelson、AJ。 BMC神経科学。 2010; 11:91。
11. Fitzgerald PB、Fountain S、Daskalakis ZJ.Clin Neurophysiol。 2006 年 12 月;117(12):2584-96。
12. Trebbastoni A、Pichiorri F、D'Antonio F、Campanelli A 他、
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et al., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M、Morici JF、Zanoni MB、Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019;13:363。
15. Bechara RG、Lyne R、Kelly ÁM. Behav Brain Res. 2014;275:297-306。
16. Griffin ÉW、Mullally S、Foley C、Warmingington SA、O'Mara SM、Kelly ÁM. 生理的行動。 2011;104(5):934-41。
17. Khrimian L、Obri A、Ramos-Brossier M、Rousseaud A、Moriceau S、Nicot A-S、他。 J Exp Med. 2017;214(10):2859-73。
18. Kosmidis S、Polyzos A、Harvey L、Youssef M、Denny CA、Dranovsky A、他セル レポート。 2018;25(4):959-73. e6。
19. Hiam D、Voisin S、Yan X、Landen S、Jacques M、Papadimitriou ID、他 骨。 2019;123:23-7.
20. レヴィンガー I、ジャームス G、ステップト NK、パーカー L、セルピエロ FR、マコーネル GK、他 J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6。
21. Levinger I、Zebaze R、Jerums G、Hare DL、Selig S、Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6。
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, et al., Neuroscience. 2020 年 6 月 15 日;437:242-255。
23. Nicolini C、Fahnestock M、Gibala M、Nelson AJ. 神経科学。 2021 年 3 月 1 日;457:259-282。
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. 神経科学。 2019;410:29-40。
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. 生理学的報告。 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S、Byun K、Hyodo K、Suwabe K、Fukuie T、Laskowski R、他 神経画像。 2018;169:117-2
27. ハリカス A、ギバス KJ。 糖尿病代謝症候群 2018 年 11 月;12(6):1141-1146.
28. ダルグレン H、ギバス KJ。 糖尿病代謝症候群 2018 年 9 月;12(5):819-822.
29. Little JP、Gillen JB、Percival ME、Safdar A、Tarnopolsky MA 他、2011 年。 J Appl Physiol 111:1554-1560。
30. Percival ME、Martin BJ、Gillen JB、Skelly LE ら、J Appl Physiol 119:1303-1312。
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG, et al., 2017.) フロント エンドクリノール (ローザンヌ) 2017. 8:229。
32. Fassett HJ、Turco CV、El-Sayes J、Lulic T、Baker S、Richardson B、Nelson AJ。 フロント・ニューロール。 2017年。 4;8:380。
33. S.A.P. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J.P et al., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), pp. 90-99。
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, A. J. (2010).. BMC 神経科学, 11, 91.
35. Jones, C. B., Lulic, T., Bailey, A. Z., Mackenzie, T. N., Mi, Y. Q., Tommerdahl, M., & Nelson, A. J. (2016). 神経生理学ジャーナル、115(5)、2681-2691。
36. Fassett, H. J., Turco, C. V., El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B., & Nelson, A. J. (2017). 神経学の最前線、8、380。
37. Premji、A.、Rai、N.、およびNelson、A.（2011）。 PloS one、6(5)、e20023。