Effektene av trening på synaptisk plastisitet hos personer med lett kognitiv svikt og ved sunn aldring.

Bakgrunn: Den foreslåtte forskningen vil undersøke hypotesen om at trening forbedrer kognisjon ved å øke synaptisk plastisitet hos individer med MCI og i aldring. Synaptisk plastisitet refererer til endringer i synaptisk effektivitet som er konsekvensen av den iboende aktiviteten til et nevron. Synaptisk plastisitet er grunnleggende for å bevare og skape minner og er på synapsenivået et resultat av en høy tilstrømning av postsynaptisk Ca2+ som gir langsiktig potensering (LTP) (7,8,9). Den foreslåtte forskningen er den første som vurderer om synaptisk plastisitet er forbedret etter treningstrening hos personer med MCI. Hvis det bekreftes, vil fremtidig arbeid identifisere erstatninger for trening som endrer synaptisk plastisitet siden ikke alle individer er i stand til å trene.

Mild kognitiv svikt (MCI) er stadiet før den mer alvorlige nedgangen av demens. MCI påvirker anslagsvis 15 % til 20 % av personer over 65 år med ~10 %-15 % av de som utvikler seg til demens hvert år (1, 2). Midt i pågående utfordringer med å utvikle sykdomsmodifiserende legemidler, anbefales ikke-farmakologiske intervensjoner inkludert trening som en del av overordnet MCI-behandling (3) basert på de positive effektene av trening på kognitiv ytelse (4-6).

Hos mennesker kan synaptisk plastisitet vurderes in vivo ved levering av to former for transkraniell magnetisk stimulering (TMS). Disse kalles intermitterende theta-burst stimulering (iTBS) og 5Hz repeterende TMS (5Hz rTMS). Begge former levert over den motoriske cortex induserer synaptisk plastisitet målt ved kortsiktige økninger i effektiviteten av den kortikospinalveien fra cortex til muskel (10, 11). Disse effektene er analoge med dyremodeller av LTP, siden de formidles av glutamat og krever glutamatbinding ved NMDA-reseptorer (11). Hos mennesker er iTBS og 5Hz rTMS derfor ikke-invasive verktøy for å vurdere om 1) aldrende og MCI-populasjoner viser synaptisk plastisitet og 2) intervensjoner som trening kan øke omfanget av synaptisk plastisitet. Sammenlignet med kontroller, viser individer med MCI avstumpet synaptisk plastisitet som indikert av en redusert respons på 5Hz rTMS (12) og iTBS (13). Spørsmålet som stilles her er om synaptisk plastisitet kan forsterkes ved trening hos individer med MCI og i den aldrende befolkningen.

Mange studier har undersøkt effekten av akutt trening på nevrobiologi. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) er en nøkkelregulator av prosesser som er avgjørende for kognisjon, læring og hukommelse (14 -16). Tilsvarende øker et benavledet hormon kalt osteocalcin (OCN) etter trening (17, 18) og øker antallet BDNF-vesikler som transporteres til synapsen (19 - 21). Osteokalsin finnes i flere forskjellige isoformer i serum, og formen som er involvert i treningseffekter er ikke kjent (22, 23). Den foreslåtte forskningen vil også teste hypotesen om at trening øker serum BDNF og OCN i MCI og den aldrende befolkningen, og at disse endringene vil korrelere med økninger i synaptisk plastisitet. Hvis det er sant, vil dette tyde på at treningsindusert økning i BDNF og OCN er en konsekvens av å endre synaptisk effekt.

Selvbestemt intensitetsintervalltrening innebærer intermitterende anfall av utfordrende trening ispedd korte restitusjonsintervaller (24,25). Denne treningen er unik ved at intensiteten bestemmes av deltakerne selv. De er pålagt å identifisere et tempo som er en fysisk utfordrende og vurdere deres opplevde anstrengelse. Denne typen trening kan oppnås av deltakere i alle aldre med ulike underliggende tilstander som type 2-diabetes (38,39,40) og koronarsykdom (41,42) og overvekt (43). Trening fremmer kognitiv forbedring (26) og kan utføres hos personer med MCI (27). I en casestudie forbedret tolv uker med intervalltrening kognisjon hos en kvinne som levde med MCI (28).

Den foreslåtte forskningen vil avgjøre om en treningsprotokoll med selvbestemt intensitetsintervalltrening vil forbedre synaptisk plastisitet hos individer med MCI og den aldrende befolkningen.

Det er to spesifikke mål med den foreslåtte studien.

1. For å kvantifisere synaptisk plastisitet etter en selvbestemt intensitetsintervalltrening i aldring og hos personer med MCI.
2. For å bestemme om endringer i synaptisk plastisitet korrelerer med endringer i serum BDNF, osteokalsin og i kognisjon.

Metoder Treningsintervensjon (kun gruppe A og C) Individer vil delta i 3 økter med selvbestemt intensitetsintervalltrening, ved hjelp av et syklusergometer, i 4 uker i tråd med vår tidligere erfaring med deltakerretensjon (25). Vurderinger av opplevd anstrengelse (RPE) vil bli målt ved hjelp av en Borgs 6-20 skala. (44). Brukere vil bli bedt om å trene på en stasjonær sykkel med en intensitet der RPE er utfordrende. Dette tallet på RPE-skalaen vil være forskjellig for ulike deltakere med varierende nivåer av allerede eksisterende kondisjon. Det viktige aspektet er individuell følelse av at øvelsen er utfordrende for seg selv. Sykkelprotokollen inkluderer fem, 1-minutters syklusintervaller, ispedd 1,5 minutters restitusjon (sykling i sakte tempo for å få ned individets hjertefrekvens). Deltakerne vil også utføre en 3-minutters oppvarming og en 2-minutters nedkjøling for en total treningsvarighet på 17,5 minutter som vi har rapportert (25, 31). RPE vil bli anskaffet ved å be deltakeren om å gi sin vurdering på slutten av det siste intervallet.

Avhengige tiltak

1. Synaptisk plastisitetsoverflateelektroder (9 mm Ag-Cl) vil bli brukt til å registrere aktivitet fra den første dorsal interosseous muskel (FDI) muskelen i høyre hånd. Den aktive elektroden vil bli plassert over muskelmagen. For å redusere signalstøy vil våt mark vikles rundt underarmen. EMG-signaler vil forstørres x1000 og båndpassfiltreres mellom 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Canada). En analog-digital omformer vil bli brukt til å digitalisere data ved 5 kHz (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Storbritannia), før den blir analysert gjennom kommersiell programvare (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Storbritannia). Hotspot for høyre FDI-muskel er definert som plasseringen på venstre motoriske cortex som, når stimulert med TMS, konsekvent førte til den største MEP i muskelen. Dette punktet vil bli funnet og registrert ved hjelp av Brainsight Neuronavigation og TMS (Rogue Research, Montreal, Canada).

   For å vurdere synaptisk plastisitet, vil repeterende TMS utføres ved å bruke en 70 mm indre diameter på åtte-spolen med en Magstim Super Rapid2 Plus-stimulator (Magstim, Whitland, Storbritannia). Bifasiske magnetiske pulser vil bli levert over det primære motorområdet til den dominerende halvkulen for å finne den optimale posisjonen for å fremkalle en MEP i den kontralaterale første dorsal interosseous (FDI) muskelen. Intermittent theta burst stimulation (iTBS) protokoll vil bli levert ved bruk av bifasiske pulser i burst av tre pulser levert ved 30Hz, i 6Hz tog som vil vare 2s, dette vil bli fulgt av 8s uten puls levert. iTBS vil bli gjentatt for totalt 612 pulser ved 80 % av aktiv motorterskel (32). Gjennomsnittet av tjue enkelt-puls motor fremkalte potensialer (MEPs) vil bli registrert fra første dorsal interosseous muskel i hånden før og umiddelbart etter iTBS leveres over den primære motoriske cortex. Videre vil en andre protokoll bli brukt for å vurdere synaptisk plastisitet. For dette vil deltakerne motta cirka 10 tog med 10 stimuli med en frekvens på 5Hz. Stimuleringsintensiteten settes til 120 % av rMT med et inter-togintervall på 2 minutter (11). MEP-er vil bli tatt opp under den første og tiende kampen av en 5Hz rTMS-protokoll (12). Begge TMS-protokollene (iTBS og 5 Hz rTMS) gir økninger i MEP-er i ikke-MCI-populasjoner, og disse er glutamatdrevne effekter mediert av LTP ved NMDA-reseptorer. Gruppe C (ikke-MCI) vil tjene som en kontroll for å sikre at de synaptiske plastisitetsprotokollene er effektive.

2. Kognitiv funksjon Kognitive funksjoner vil bli vurdert ved hjelp av National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set Neuropsychological Battery, versjon 3 (UDSNB-3) som består av Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Fluency, Trail-making Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test og den flerspråklige navneoppgaven.
3. Brain Derived Neurotropic Factor og Osteocalcin Blood vil bli samlet inn av en utdannet og sertifisert phlebotomist i fastende tilstand fra en antecubital vene ved å bruke våre standardprosedyrer. Fra en total prøve på 6 ml fullblod, vil 2,5 ml samles inn i PAXgeneTM Blood RNA-rør (Qiagen/BD Diagnostics), og resten samles inn i et 4-ml, additivfritt SST gull-blodprøverør. Etter koagulering og sentrifugering for å oppnå serumfraksjonen, vil ELISA-analyser bli utført for bestemmelse av serum-BDNF (Human BDNF DuoSet, DY248) og totalt intakt osteokalcin (Human Osteocalcin ELISA-sett KAQ1381). Etter inkubering med 5 mg/ml hydroksylapatitt (391947, Sigma-Aldrich) for å fjerne karboksylert OCN (33), vil serum ukarboksylert osteokalsin (unOCN) bli målt ved ELISA. Karboksylert OCN vil bli bestemt ved å trekke ukarboksylert OCN fra totalt OCN.
4. Deltakeropplevelse En likert-skala (0 til 4) for deltakerne for å vurdere deres glede av treningsintervensjonen med selvbestemt intensitetsintervall (gruppe A og C) og den generelle forskningserfaringen.

Referanser

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D, et al. Nevrologi. 2018;90(3):126-35.
4. Chang Y-K, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Brain Res. 2012;1453:87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Brain Res. 2010;1341:12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. Brain Cogn. 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC og Bear, MF. Trender Neurosci. 1996; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, et al. Nevrovitenskap. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A og Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ. Clin Neurophysiol. 2006 Des;117(12):2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A et al.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et al., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019;13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly ÁM. Behav Brain Res. 2014;275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Physiol Behav. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot A-S, et al. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A, et al. Cell rapporter. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID, et al. Bein. 2019;123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK, et al. J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, et al., Neuroscience. 15. juni 2020;437:242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Nevrovitenskap. 1. mars 2021;457:259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Nevrovitenskap. 2019;410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Fysiologiske rapporter. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Nevrobilde. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 Nov;12(6):1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 sep;12(5):819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA et al., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE et al., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG, et al., 2017.) Front Endocrinol (Lausanne) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Front Neurol. 2017. 4;8:380.
33. SEVJE. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J.P et al., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), pp. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, A. J. (2010).. BMC neuroscience, 11, 91.
35. Jones, C. B., Lulic, T., Bailey, A. Z., Mackenzie, T. N., Mi, Y. Q., Tommerdahl, M., & Nelson, A. J. (2016). Journal of neurophysiology, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, H. J., Turco, C. V., El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B., & Nelson, A. J. (2017). Grenser i nevrologi, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N., & Nelson, A. (2011). PloS one, 6(5), e20023.