Effekterne af træning på synaptisk plasticitet hos personer med let kognitiv svækkelse og ved sund aldring.

Baggrund: Den foreslåede forskning vil undersøge hypotesen om, at træning forbedrer kognition ved at forbedre synaptisk plasticitet hos personer med MCI og i aldring. Synaptisk plasticitet refererer til ændringer i synaptisk effektivitet, der er konsekvensen af ​​en neurons iboende aktivitet. Synaptisk plasticitet er fundamental for at bevare og skabe minder og er på synapseniveau resultatet af en høj tilstrømning af postsynaptisk Ca2+, der giver langsigtet potensering (LTP) (7,8,9). Den foreslåede forskning er den første til at vurdere, om synaptisk plasticitet forbedres efter træning hos personer med MCI. Hvis det bekræftes, vil fremtidigt arbejde identificere erstatninger for træning, der ændrer synaptisk plasticitet, da ikke alle individer er i stand til at træne.

Mild kognitiv svækkelse (MCI) er stadiet før det mere alvorlige fald i demens. MCI påvirker anslået 15% til 20% af personer over 65 år med ~10%-15% af dem, der udvikler sig til demens hvert år (1, 2). Midt i de igangværende udfordringer med at udvikle sygdomsmodificerende lægemidler anbefales ikke-farmakologiske interventioner inklusive træning som en del af den overordnede MCI-styring (3) baseret på træningens positive effekter på kognitiv præstation (4-6).

Hos mennesker kan synaptisk plasticitet vurderes in vivo ved levering af to former for transkraniel magnetisk stimulation (TMS). Disse kaldes intermitterende theta-burst stimulation (iTBS) og 5Hz repetitive TMS (5Hz rTMS). Begge former leveret over den motoriske cortex inducerer synaptisk plasticitet målt ved kortvarige stigninger i effektiviteten af ​​den kortikospinale vej fra cortex til muskel (10, 11). Disse virkninger er analoge med dyremodeller af LTP, da de medieres af glutamat og kræver glutamatbinding ved NMDA-receptorer (11). Hos mennesker er iTBS og 5Hz rTMS således ikke-invasive værktøjer til at vurdere, om 1) aldrende og MCI-populationer udviser synaptisk plasticitet og 2) interventioner såsom træning kan øge omfanget af synaptisk plasticitet. Sammenlignet med kontroller viser individer med MCI afstumpet synaptisk plasticitet som angivet ved en reduceret respons på 5Hz rTMS (12) og iTBS (13). Spørgsmålet, der stilles heri, er, om synaptisk plasticitet kan forbedres ved motion hos individer med MCI og i den aldrende befolkning.

Mange undersøgelser har undersøgt virkningen af ​​akut træning på neurobiologi. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) er en nøgleregulator af processer, der er afgørende for kognition, læring og hukommelse (14-16). På samme måde øges et knogleafledt hormon kaldet osteocalcin (OCN) efter træning (17, 18) og øger antallet af BDNF-vesikler, der transporteres til synapsen (19 - 21). Osteocalcin findes i flere forskellige isoformer i serum, og formen involveret i træningseffekter kendes ikke (22, 23). Den foreslåede forskning vil også teste hypotesen om, at træning øger serum BDNF og OCN i MCI og den aldrende befolkning, og at disse ændringer vil korrelere med stigninger i synaptisk plasticitet. Hvis det er sandt, tyder dette på, at træningsinducerede stigninger i BDNF og OCN er en konsekvens af at ændre synaptisk effektivitet.

Selvbestemt intensitetsintervaltræning involverer intermitterende anfald af udfordrende træning afbrudt med korte restitutionsintervaller (24,25). Denne træning er unik ved, at intensiteten bestemmes af deltagerne selv. De er forpligtet til at identificere et tempo, der er en fysisk udfordring og vurdere deres opfattede anstrengelse. Denne form for træning kan opnås af deltagere i alle aldre med forskellige underliggende lidelser, såsom type 2-diabetes (38,39,40) og koronararteriesygdom (41,42) og fedme (43). Motion fremmer kognitiv forbedring (26) og kan udføres hos personer med MCI (27). I et casestudie forbedrede tolv ugers intervaltræning kognitionen hos en kvinde, der levede med MCI (28).

Den foreslåede forskning vil afgøre, om en træningsprotokol med selvbestemt intensitetsintervaltræning vil forbedre synaptisk plasticitet hos personer med MCI og den aldrende befolkning.

Der er to specifikke mål med den foreslåede undersøgelse.

1. At kvantificere synaptisk plasticitet efter en selvbestemt intensitetsintervaltræning i aldring og hos personer med MCI.
2. For at bestemme om ændringer i synaptisk plasticitet korrelerer med ændringer i serum BDNF, osteocalcin og i kognition.

Metoder Træningsintervention (kun gruppe A og C) Individer vil deltage i 3 sessioner med selvbestemt intensitetsintervaltræning ved hjælp af et cykelergometer i 4 uger i overensstemmelse med vores tidligere erfaring med deltagerfastholdelse (25). Ratings of Perceived Exertion (RPE) vil blive målt ved hjælp af en Borgs 6-20 skala. (44). Brugere vil blive bedt om at træne på en stationær cykel med en intensitet, hvor RPE er udfordrende. Dette tal på RPE-skalaen vil være forskelligt for forskellige deltagere med varierende niveauer af allerede eksisterende fitness. Det vigtige aspekt er den individuelle følelse af, at øvelsen er udfordrende for dem selv. Cykelprotokollen inkluderer fem, 1-minutters cykelintervaller, afbrudt med 1,5 minutters restitution (cykling i et langsomt tempo for at bringe den enkeltes puls ned). Deltagerne vil også udføre en 3-minutters opvarmning og en 2-minutters nedkøling i en samlet træningsvarighed på 17,5 minutter, som vi har rapporteret (25, 31). RPE'en vil blive erhvervet ved at bede deltageren om at give deres rating ved slutningen af ​​det sidste interval.

Afhængige tiltag

1. Synaptisk plasticitetsoverfladeelektroder (9 mm Ag-Cl) vil blive brugt til at registrere aktivitet fra den første dorsal interosseous muskel (FDI) muskel i højre hånd. Den aktive elektrode vil blive placeret over muskelmaven. For at reducere signalstøj vil vådt underlag blive viklet rundt om underarmen. EMG-signaler vil blive forstørret x1000 og båndpasfiltreret mellem 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Canada). En analog-digital konverter vil blive brugt til at digitalisere data ved 5 kHz (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK), før de analyseres gennem kommerciel software (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK). Hotspottet for højre FDI-muskel er defineret som det sted på venstre motoriske cortex, der, når det blev stimuleret med TMS, konsekvent førte til den største MEP i musklen. Dette punkt vil blive fundet og registreret ved hjælp af Brainsight Neuronavigation og TMS (Rogue Research, Montreal, Canada).

   For at vurdere synaptisk plasticitet vil gentagne TMS blive udført ved hjælp af en 70 mm indvendig diameter på otte spole med en Magstim Super Rapid2 Plus Stimulator (Magstim, Whitland, UK). Bifasiske magnetiske impulser vil blive leveret over det primære motoriske område af den dominerende halvkugle for at finde den optimale position til at fremkalde en MEP i den kontralaterale første dorsal interosseous (FDI) muskel. Intermitterende theta burst stimulation (iTBS) protokol vil blive leveret ved hjælp af bifasiske impulser i burst af tre impulser leveret ved 30Hz, i 6Hz tog, der vil vare 2s, dette vil blive efterfulgt af 8s uden puls leveret. iTBS vil blive gentaget for i alt 612 pulser ved 80 % af den aktive motoriske tærskel (32). Gennemsnittet af tyve enkelt-puls motor-fremkaldte potentialer (MEP'er) vil blive registreret fra den første dorsale interosseøse muskel i hånden før og umiddelbart efter iTBS leveres over den primære motoriske cortex. Yderligere vil en anden protokol blive brugt til at vurdere synaptisk plasticitet. Til dette vil deltagerne modtage cirka 10 tog af 10 stimuli med en frekvens på 5Hz. Stimuleringsintensiteten indstilles til 120 % af rMT med et inter-tog interval på 2 minutter (11). MEP'er vil blive optaget under den første og tiende kamp af en 5Hz rTMS-protokol (12). Begge TMS-protokoller (iTBS og 5 Hz rTMS) giver stigninger i MEP'er i ikke-MCI-populationer, og disse er glutamat-drevne effekter medieret af LTP ved NMDA-receptorer. Gruppe C (ikke-MCI) vil tjene som en kontrol for at sikre, at de synaptiske plasticitetsprotokoller er effektive.

2. Kognitiv funktion Kognitive funktioner vil blive vurderet ved hjælp af National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set Neuropsychological Battery, Version 3 (UDSNB-3) bestående af Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Fluency, Trail-making Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test og den flersprogede navngivningsopgave.
3. Brain Derived Neurotropic Factor og Osteocalcin Blood vil blive indsamlet af en uddannet og certificeret phlebotomist i fastende tilstand fra en antecubital vene ved hjælp af vores standardprocedurer. Fra en samlet prøve på 6 ml fuldblod vil 2,5 ml blive opsamlet i PAXgeneTM Blood RNA-rør (Qiagen/BD Diagnostics), og resten vil blive opsamlet i et 4-ml, additiv-frit SST guld blodprøvetagningsrør. Efter koagulering og centrifugering for at opnå serumfraktionen, vil ELISA-assays blive udført til bestemmelse af serum BDNF (Human BDNF DuoSet, DY248) og total intakt osteocalcin (Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). Efter inkubation med 5 mg/ml hydroxylapatit (391947, Sigma-Aldrich) for at fjerne carboxyleret OCN (33), vil serum ikke-carboxyleret osteocalcin (unOCN) blive målt ved ELISA. Carboxyleret OCN vil blive bestemt ved at trække ucarboxyleret OCN fra total OCN.
4. Deltageroplevelse En likert-skala (0 til 4) for deltagere til at vurdere deres glæde ved den selvbestemte intensitetsintervaltræningsintervention (Gruppe A og C) og den overordnede forskningserfaring.

Referencer

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D, et al. Neurologi. 2018;90(3):126-35.
4. Chang Y-K, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Brain Res. 2012;1453:87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Brain Res. 2010;1341:12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. Brain Cogn. 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC og Bear, MF. Tendenser Neurosci. 1996; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, et al. Neurovidenskab. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A, og Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ. Clin Neurophysiol. 2006 Dec;117(12):2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A et al.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et al., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019;13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly ÁM. Behav Brain Res. 2014;275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Physiol Behav. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot A-S, et al. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A, et al. Cell rapporter. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID, et al. Knogle. 2019;123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK, et al. J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, et al., Neuroscience. 15. juni 2020;437:242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Neurovidenskab. 1. marts 2021;457:259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Neurovidenskab. 2019;410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Fysiologiske rapporter. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Neurobillede. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 Nov;12(6):1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 sep;12(5):819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA et al., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE et al., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG, et al., 2017.) Front Endocrinol (Lausanne) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Front Neurol. 2017. 4; 8:380.
33. S.A.P. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J.P et al., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), pp. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, A. J. (2010).. BMC neuroscience, 11, 91.
35. Jones, C. B., Lulic, T., Bailey, A. Z., Mackenzie, T. N., Mi, Y. Q., Tommerdahl, M., & Nelson, A. J. (2016). Journal of neurophysiology, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, H. J., Turco, C. V., El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B., & Nelson, A. J. (2017). Grænser i neurologi, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N., & Nelson, A. (2011). PloS one, 6(5), e20023.