Gli effetti dell'esercizio sulla plasticità sinaptica negli individui con lieve compromissione cognitiva e nell'invecchiamento sano.

Sfondo: La ricerca proposta indagherà l'ipotesi che l'esercizio migliora la cognizione aumentando la plasticità sinaptica negli individui con MCI e nell'invecchiamento. La plasticità sinaptica si riferisce ai cambiamenti nell'efficacia sinaptica che sono la conseguenza dell'attività intrinseca di un neurone. La plasticità sinaptica è fondamentale per preservare e creare ricordi e, a livello della sinapsi, è il risultato di un elevato afflusso di Ca2+ postsinaptico che produce potenziamento a lungo termine (LTP) (7,8,9). La ricerca proposta è la prima a valutare se la plasticità sinaptica è migliorata dopo l'esercizio fisico in individui con MCI. Se confermato, il lavoro futuro identificherà i sostituti dell'esercizio che alterano la plasticità sinaptica poiché non tutti gli individui sono in grado di esercitare.

Il decadimento cognitivo lieve (MCI) è lo stadio che precede il declino più grave della demenza. Il MCI colpisce circa il 15-20% delle persone di età superiore ai 65 anni, con circa il 10-15% di coloro che progrediscono verso la demenza ogni anno (1, 2). Tra le sfide in corso nello sviluppo di farmaci modificanti la malattia, gli interventi non farmacologici, compreso l'esercizio fisico, sono raccomandati come parte della gestione complessiva del MCI (3) sulla base degli effetti positivi dell'esercizio sulle prestazioni cognitive (4-6).

Negli esseri umani, la plasticità sinaptica può essere valutata in vivo mediante la consegna di due forme di stimolazione magnetica transcranica (TMS). Questi sono chiamati stimolazione theta-burst intermittente (iTBS) e TMS ripetitivo a 5Hz (5Hz rTMS). Entrambe le forme rilasciate sulla corteccia motoria inducono plasticità sinaptica misurata da aumenti a breve termine dell'efficacia della via corticospinale dalla corteccia al muscolo (10, 11). Questi effetti sono analoghi ai modelli animali di LTP, poiché sono mediati dal glutammato e richiedono il legame del glutammato ai recettori NMDA (11). Pertanto, negli esseri umani, iTBS e 5Hz rTMS sono strumenti non invasivi per valutare se 1) l'invecchiamento e le popolazioni MCI dimostrano plasticità sinaptica e 2) interventi come l'esercizio possono migliorare l'entità della plasticità sinaptica. Rispetto ai controlli, gli individui con MCI dimostrano una plasticità sinaptica attenuata come indicato da una risposta ridotta a 5Hz rTMS (12) e iTBS (13). La domanda posta qui è se la plasticità sinaptica può essere migliorata dall'esercizio in individui con MCI e nella popolazione che invecchia.

Molti studi hanno studiato l'impatto dell'esercizio acuto sulla neurobiologia. Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è un regolatore chiave dei processi cruciali per la cognizione, l'apprendimento e la memoria (14-16). Allo stesso modo, un ormone derivato dall'osso chiamato osteocalcina (OCN) aumenta dopo l'esercizio (17, 18) e aumenta il numero di vescicole BDNF trasportate alla sinapsi (19 - 21). L'osteocalcina si trova in diverse isoforme nel siero e la forma coinvolta negli effetti dell'esercizio non è nota (22, 23). La ricerca proposta verificherà anche l'ipotesi che l'esercizio fisico aumenti il ​​BDNF e l'OCN sierici nell'MCI e nella popolazione che invecchia e che questi cambiamenti saranno correlati con l'aumento della plasticità sinaptica. Se vero, ciò suggerirebbe che gli aumenti indotti dall'esercizio di BDNF e OCN sono una conseguenza dell'alterazione dell'efficacia sinaptica.

L'allenamento a intervalli di intensità autodeterminato prevede periodi intermittenti di esercizi impegnativi intervallati da brevi intervalli di recupero (24,25). Questa formazione è unica in quanto l'intensità è determinata dai partecipanti stessi. Devono identificare un ritmo che rappresenta una sfida fisica e valutare il loro sforzo percepito. Questo tipo di formazione può essere raggiunto da partecipanti di tutte le età con varie condizioni sottostanti come il diabete di tipo 2 (38,39,40) e la malattia coronarica (41,42) e l'obesità (43). L'esercizio promuove il miglioramento cognitivo (26) e può essere eseguito in individui con MCI (27). In un caso di studio, dodici settimane di allenamento a intervalli hanno migliorato la cognizione in una donna affetta da MCI (28).

La ricerca proposta determinerà se un protocollo di esercizio di allenamento a intervalli di intensità autodeterminato migliorerà la plasticità sinaptica negli individui con MCI e nella popolazione che invecchia.

Due sono gli obiettivi specifici dello studio proposto.

1. Quantificare la plasticità sinaptica seguendo un allenamento a intervalli di intensità autodeterminato nell'invecchiamento e negli individui con MCI.
2. Per determinare se i cambiamenti nella plasticità sinaptica correlano con i cambiamenti nel BDNF sierico, nell'osteocalcina e nella cognizione.

Metodi Intervento sull'esercizio (solo gruppi A e C) Gli individui parteciperanno a 3 sessioni di allenamento a intervalli di intensità autodeterminati, utilizzando un cicloergometro, per 4 settimane in linea con la nostra precedente esperienza nella ritenzione dei partecipanti (25). Le valutazioni dello sforzo percepito (RPE) saranno misurate utilizzando una scala 6-20 di Borg. (44). Agli utenti verrà chiesto di esercitarsi su una cyclette a un'intensità per cui l'RPE è impegnativo. Questo numero sulla scala RPE sarà diverso per i diversi partecipanti con diversi livelli di fitness preesistente. L'aspetto importante è la sensazione individuale che l'esercizio sia impegnativo per se stessi. Il protocollo di ciclismo include cinque intervalli di ciclismo di 1 minuto, intervallati da 1,5 minuti di recupero (ciclismo a un ritmo lento per ridurre la frequenza cardiaca dell'individuo). I partecipanti eseguiranno anche un riscaldamento di 3 minuti e un defaticamento di 2 minuti per una durata totale dell'esercizio di 17,5 minuti come riportato (25, 31). L'RPE sarà acquisito chiedendo al partecipante di fornire la propria valutazione alla fine dell'ultimo intervallo.

Misure dipendenti

1. Gli elettrodi di superficie di plasticità sinaptica (9 mm Ag-Cl) saranno utilizzati per registrare l'attività del primo muscolo interosseo dorsale (FDI) della mano destra. L'elettrodo attivo verrà posizionato sopra il ventre muscolare. Per ridurre il rumore del segnale, il terreno bagnato verrà avvolto attorno all'avambraccio. I segnali EMG saranno ingranditi x1000 e filtrati passa-banda tra 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Modello 2024F, Bolton, Canada). Verrà utilizzato un convertitore analogico-digitale per digitalizzare i dati a 5 kHz (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK), prima di essere analizzati tramite software commerciale (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK). L'hotspot del muscolo FDI destro è definito come la posizione sulla corteccia motoria sinistra che, quando stimolata con TMS, portava costantemente al più grande MEP nel muscolo. Questo punto sarà trovato e registrato utilizzando Brainsight Neuronavigation e TMS (Rogue Research, Montreal, Canada).

   Per valutare la plasticità sinaptica, verrà eseguita una TMS ripetitiva utilizzando una bobina a forma di otto di diametro interno di 70 mm con uno stimolatore Magstim Super Rapid2 Plus (Magstim, Whitland, Regno Unito). Impulsi magnetici bifasici verranno erogati sull'area motoria primaria dell'emisfero dominante per trovare la posizione ottimale per suscitare un MEP nel primo muscolo interosseo dorsale (FDI) controlaterale. Il protocollo di stimolazione theta burst intermittente (iTBS) verrà erogato utilizzando impulsi bifasici in burst di tre impulsi erogati a 30Hz, in treni a 6Hz che dureranno 2s, questo sarà seguito da 8s senza impulso erogato. iTBS sarà ripetuto per un totale di 612 impulsi all'80% della soglia motoria attiva (32). La media di venti potenziali evocati motori a singolo impulso (MEP) sarà registrata dal primo muscolo interosseo dorsale della mano prima e immediatamente dopo iTBS trasportato sulla corteccia motoria primaria. Inoltre, verrà utilizzato un secondo protocollo per valutare la plasticità sinaptica. Per questo, i partecipanti riceveranno circa 10 treni di 10 stimoli a una frequenza di 5Hz. L'intensità di stimolazione sarà impostata al 120% di rMT con un intervallo inter-treno di 2 minuti (11). I MEP saranno registrati durante il primo e il decimo periodo di un protocollo rTMS a 5Hz (12). Entrambi i protocolli TMS (iTBS e 5 Hz rTMS) producono aumenti di MEP nelle popolazioni non MCI, e questi sono effetti guidati dal glutammato mediati dall'LTP sui recettori NMDA. Il gruppo C (non MCI) fungerà da controllo per garantire che i protocolli di plasticità sinaptica siano efficaci.

2. Funzione cognitiva Le funzioni cognitive saranno valutate utilizzando il National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set Neuropsychological Battery, Version 3 (UDSNB-3) comprendente Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Fluency, Trail-making Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test e l'attività di denominazione multilingue.
3. Il fattore neurotropico derivato dal cervello e il sangue di osteocalcina saranno raccolti da un flebotomo addestrato e certificato a digiuno da una vena antecubitale utilizzando le nostre procedure standard. Da un campione totale di 6 ml di sangue intero, 2,5 ml saranno raccolti in provette PAXgeneTM Blood RNA (Qiagen/BD Diagnostics) e il resto sarà raccolto in una provetta per la raccolta del sangue SST gold da 4 ml, priva di additivi. Dopo coagulazione e centrifugazione per ottenere la frazione sierica, verranno eseguiti saggi ELISA per la determinazione del BDNF sierico (Human BDNF DuoSet, DY248) e dell'osteocalcina totale intatta (Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). Dopo l'incubazione con 5 mg/ml di idrossiapatite (391947, Sigma-Aldrich) per rimuovere l'OCN carbossilato (33), l'osteocalcina sierica non carbossilata (unOCN) sarà misurata mediante ELISA. L'OCN carbossilato sarà determinato sottraendo l'OCN non carbossilato dall'OCN totale.
4. Esperienza del partecipante Una scala di tipo likert (da 0 a 4) per consentire ai partecipanti di valutare il loro gradimento dell'intervento formativo Intervallo di intensità autodeterminato (Gruppi A e C) e l'esperienza di ricerca complessiva.

Riferimenti

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