Wpływ ćwiczeń na plastyczność synaptyczną u osób z łagodnym upośledzeniem funkcji poznawczych i w zdrowym wieku.

Wstęp: Proponowane badania zbadają hipotezę, że ćwiczenia fizyczne poprawiają funkcje poznawcze poprzez zwiększenie plastyczności synaptycznej u osób z MCI i osób w podeszłym wieku. Plastyczność synaptyczna odnosi się do zmian w wydajności synaptycznej, które są konsekwencją wrodzonej aktywności neuronu. Plastyczność synaptyczna ma fundamentalne znaczenie dla zachowania i tworzenia wspomnień, a na poziomie synapsy jest wynikiem dużego napływu postsynaptycznego Ca2+, który powoduje długotrwałe wzmocnienie (LTP) (7,8,9). Proponowane badania są pierwszymi, które oceniają, czy plastyczność synaptyczna jest zwiększona po treningu wysiłkowym u osób z MCI. Jeśli zostanie to potwierdzone, przyszłe prace zidentyfikują substytuty ćwiczeń, które zmienią plastyczność synaptyczną, ponieważ nie wszystkie osoby są zdolne do ćwiczeń.

Łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI) jest etapem poprzedzającym poważniejszy spadek demencji. Szacuje się, że MCI dotyka około 15% do 20% osób w wieku powyżej 65 lat, przy czym około 10%-15% osób rozwija demencję każdego roku (1, 2). Wśród ciągłych wyzwań związanych z opracowywaniem leków modyfikujących przebieg choroby, niefarmakologiczne interwencje, w tym ćwiczenia, są zalecane jako część ogólnego zarządzania MCI (3) w oparciu o pozytywny wpływ ćwiczeń na funkcje poznawcze (4-6).

U ludzi plastyczność synaptyczną można ocenić in vivo, dostarczając dwie formy przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS). Nazywa się to przerywaną stymulacją impulsem theta (iTBS) i powtarzalnym TMS 5Hz (5Hz rTMS). Obie formy dostarczane przez korę ruchową indukują plastyczność synaptyczną, mierzoną przez krótkotrwały wzrost skuteczności szlaku korowo-rdzeniowego od kory mózgowej do mięśnia (10, 11). Efekty te są analogiczne do zwierzęcych modeli LTP, ponieważ pośredniczą w nich glutaminian i wymagają wiązania glutaminianu z receptorami NMDA (11). Tak więc u ludzi iTBS i 5Hz rTMS są nieinwazyjnymi narzędziami do oceny, czy 1) starzejące się populacje i populacje MCI wykazują plastyczność synaptyczną oraz 2) interwencje, takie jak ćwiczenia, mogą zwiększyć wielkość plastyczności synaptycznej. W porównaniu z grupą kontrolną osoby z MCI wykazują zmniejszoną plastyczność synaptyczną, na co wskazuje zmniejszona odpowiedź na rTMS 5Hz (12) i iTBS (13). Postawione tu pytanie dotyczy tego, czy plastyczność synaptyczną można zwiększyć poprzez ćwiczenia u osób z MCI oraz w starzejącej się populacji.

Wiele badań dotyczyło wpływu intensywnych ćwiczeń na neurobiologię. Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) jest kluczowym regulatorem procesów kluczowych dla poznania, uczenia się i pamięci (14 -16). Podobnie pochodzący z kości hormon zwany osteokalcyną (OCN) wzrasta po wysiłku fizycznym (17, 18) i zwiększa liczbę pęcherzyków BDNF transportowanych do synapsy (19 - 21). Osteokalcyna występuje w kilku różnych izoformach w surowicy, a forma związana z efektami ćwiczeń nie jest znana (22, 23). Proponowane badania sprawdzą również hipotezę, że trening fizyczny zwiększa BDNF i OCN w surowicy w MCI i starzejącej się populacji oraz że zmiany te będą skorelowane ze wzrostem plastyczności synaptycznej. Jeśli to prawda, sugerowałoby to, że wywołany wysiłkiem fizycznym wzrost BDNF i OCN jest konsekwencją zmiany wydajności synaptycznej.

Samowystarczalny trening interwałowy o intensywności obejmuje przerywane ataki trudnych ćwiczeń przeplatanych krótkimi przerwami na regenerację (24,25). Ten trening jest wyjątkowy, ponieważ intensywność jest określana przez samych uczestników. Muszą określić tempo, które stanowi fizyczne wyzwanie i ocenić postrzegany przez nich wysiłek. Ten rodzaj treningu mogą osiągnąć uczestnicy w każdym wieku z różnymi schorzeniami, takimi jak cukrzyca typu 2 (38,39,40) i choroba wieńcowa (41,42) oraz otyłość (43). Ćwiczenia promują poprawę funkcji poznawczych (26) i mogą być wykonywane u osób z MCI (27). W studium przypadku dwanaście tygodni treningu interwałowego poprawiło funkcje poznawcze u jednej kobiety żyjącej z MCI (28).

Proponowane badania pozwolą ustalić, czy protokół ćwiczeń z samookreśloną intensywnością treningu interwałowego zwiększy plastyczność synaps u osób z MCI i starzejącą się populacją.

Istnieją dwa cele szczegółowe proponowanego badania.

1. Aby określić ilościowo plastyczność synaptyczną po samookreślonym treningu interwałowym o intensywności u osób starzejących się i osób z MCI.
2. Aby ustalić, czy zmiany plastyczności synaptycznej korelują ze zmianami BDNF w surowicy, osteokalcyny i funkcji poznawczych.

Metody Ćwiczenia Interwencja (tylko grupy A i C) Osoby wezmą udział w 3 sesjach treningu interwałowego o określonej intensywności z wykorzystaniem ergometru rowerowego przez 4 tygodnie, zgodnie z naszymi wcześniejszymi doświadczeniami w zatrzymywaniu uczestników (25). Oceny postrzeganego wysiłku (RPE) będą mierzone przy użyciu skali Borga 6-20. (44). Użytkownicy zostaną poproszeni o ćwiczenie na rowerze stacjonarnym z intensywnością, przy której RPE stanowi wyzwanie. Ta liczba na skali RPE będzie różna dla różnych uczestników o różnych poziomach wcześniejszej sprawności. Ważnym aspektem jest indywidualne poczucie, że ćwiczenie jest dla nich wyzwaniem. Protokół jazdy na rowerze obejmuje pięć 1-minutowych interwałów rowerowych, przeplatanych 1,5-minutową regeneracją (jazda na rowerze w wolnym tempie, aby obniżyć tętno danej osoby). Uczestnicy wykonują również 3-minutową rozgrzewkę i 2-minutowe wyciszenie, co daje całkowity czas trwania ćwiczeń wynoszący 17,5 minuty, jak podaliśmy (25, 31). RPE zostanie uzyskane poprzez poproszenie uczestnika o podanie oceny na koniec ostatniego interwału.

Środki zależne

1. Elektrody powierzchniowe plastyczności synaptycznej (9 mm Ag-Cl) zostaną użyte do zarejestrowania aktywności pierwszego mięśnia międzykostnego grzbietu (FDI) prawej ręki. Aktywna elektroda zostanie umieszczona nad brzuścem mięśnia. Aby zredukować szum sygnału, wokół przedramienia zostanie owinięta mokra ziemia. Sygnały EMG będą wzmacniane x1000 i filtrowane pasmowoprzepustowo w zakresie 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Kanada). Przetwornik analogowo-cyfrowy zostanie użyty do digitalizacji danych z częstotliwością 5 kHz (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Wielka Brytania), zanim zostaną przeanalizowane za pomocą oprogramowania komercyjnego (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Wielka Brytania). Hotspot prawego mięśnia FDI definiuje się jako lokalizację na lewej korze ruchowej, która po stymulacji TMS konsekwentnie prowadziła do największego MEP w mięśniu. Punkt ten zostanie znaleziony i zarejestrowany za pomocą Brainsight Neuronavigation i TMS (Rogue Research, Montreal, Kanada).

   Aby ocenić plastyczność synaptyczną, zostanie przeprowadzony powtarzalny TMS przy użyciu cewki ósemkowej o średnicy wewnętrznej 70 mm ze stymulatorem Magstim Super Rapid2 Plus (Magstim, Whitland, Wielka Brytania). Dwufazowe impulsy magnetyczne będą dostarczane przez główny obszar motoryczny półkuli dominującej w celu znalezienia optymalnej pozycji do wywołania MEP w przeciwległym pierwszym mięśniu międzykostnym grzbietowym (FDI). Protokół przerywanej stymulacji impulsem theta (iTBS) będzie dostarczany przy użyciu impulsów dwufazowych w serii trzech impulsów dostarczanych z częstotliwością 30 Hz, w ciągach 6 Hz, które będą trwały 2 s, po których nastąpi 8 s bez dostarczania impulsu. iTBS zostanie powtórzone łącznie dla 612 impulsów przy 80% aktywnego progu motorycznego (32). Średnia z dwudziestu pojedynczych motorycznych potencjałów wywołanych (MEP) zostanie zarejestrowana z pierwszego międzykostnego mięśnia grzbietowego ręki przed i bezpośrednio po iTBS dostarczane przez pierwotną korę ruchową. Ponadto do oceny plastyczności synaptycznej zostanie zastosowany drugi protokół. W tym celu uczestnicy otrzymają około 10 pociągów po 10 bodźców o częstotliwości 5 Hz. Intensywność stymulacji zostanie ustawiona na 120% rMT z przerwą między pociągami wynoszącą 2 minuty (11). MEP zostaną nagrane podczas pierwszego i dziesiątego ataku protokołu rTMS 5 Hz (12). Oba protokoły TMS (iTBS i 5 Hz rTMS) dają wzrost MEP w populacjach innych niż MCI i są to efekty napędzane glutaminianem, w których pośredniczy LTP na receptorach NMDA. Grupa C (nie-MCI) będzie służyć jako kontrola, aby upewnić się, że protokoły plastyczności synaptycznej są skuteczne.

2. Funkcje poznawcze Funkcje poznawcze zostaną ocenione przy użyciu Uniform Data Set Neuropsychological Battery Narodowego Centrum Koordynacji Alzheimera, wersja 3 (UDSNB-3) obejmującego Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Tests, Trailmaking Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test oraz zadanie wielojęzycznego nazewnictwa.
3. Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i krew osteokalcyny zostaną pobrane przez przeszkolonego i certyfikowanego flebotomistę na czczo z żyły przedłokciowej przy użyciu naszych standardowych procedur. Z całkowitej próbki 6 ml pełnej krwi 2,5 ml zostanie pobrane do probówek PAXgeneTM Blood RNA (Qiagen/BD Diagnostics), a pozostała część zostanie pobrana do 4-ml złotej probówki SST do pobierania krwi bez dodatków. Po skrzepnięciu i odwirowaniu w celu uzyskania frakcji surowicy, zostaną przeprowadzone testy ELISA w celu oznaczenia BDNF w surowicy (Human BDNF DuoSet, DY248) i całkowitej nienaruszonej osteokalcyny (zestaw ELISA Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). Po inkubacji z 5 mg/ml hydroksyloapatytu (391947, Sigma-Aldrich) w celu usunięcia karboksylowanej OCN (33), zmierzy się niekarboksylowaną osteokalcynę w surowicy (unOCN) metodą ELISA. Karboksylowana OCN zostanie określona przez odjęcie niekarboksylowanej OCN od całkowitej liczby OCN.
4. Doświadczenie uczestnika Skala typu Likerta (od 0 do 4) dla uczestników do oceny ich zadowolenia z interwencji treningowej o ustalonej przez siebie intensywności interwałowej (grupy A i C) oraz ogólnego doświadczenia badawczego.

Bibliografia

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D i in. Neurologia. 2018;90(3):126-35.
4. Chang Y-K, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Mózg Res. 2012;1453:87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Brain Res. 2010;1341:12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. poznanie mózgu 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC i Niedźwiedź, MF. Trendy Neurosci. 1996; 19:126-130.
8. Frey U, Schollmeier K, Reymann KG i in. Neuronauka. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A i Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ.Clin Neurophysiol. 2006 grudzień;117(12):2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A i in.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E i in., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019;13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly AM. Behav Brain Res. 2014;275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Zachowanie fizyczne. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot A-S, et al. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A i in. Raporty komórkowe. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID i in. Kość. 2019;123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK i in. J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S i in., Neuroscience. 2020 15 czerwca;437:242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Neuronauka. 1 marca 2021;457:259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ i in. Neuronauka. 2019;410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ i in. Raporty fizjologiczne. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Neuroobraz. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. Listopad 2018;12(6):1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 wrzesień;12(5):819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA i in., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE i in., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG i in., 2017.) Front Endokrynol (Lozanna) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Neurol przedni. 2017. 4;8:380.
33. SOK ROŚLINNY. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J.P i in., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), s. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, AJ (2010).. BMC neuronauka, 11, 91.
35. Jones, CB, Lulic, T., Bailey, AZ, Mackenzie, TN, Mi, YQ, Tommerdahl, M. i Nelson, AJ (2016). Journal of neurophysiology, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, HJ, Turco, CV, El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B. i Nelson, AJ (2017). Granice w neurologii, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N. i Nelson, A. (2011). Plos jeden, 6(5), e20023.