Die Auswirkungen von Bewegung auf die synaptische Plastizität bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung und beim gesunden Altern.

Hintergrund: Die vorgeschlagene Forschung wird die Hypothese untersuchen, dass Bewegung die Kognition verbessert, indem sie die synaptische Plastizität bei Personen mit MCI und im Alter verbessert. Synaptische Plastizität bezieht sich auf Änderungen der synaptischen Wirksamkeit, die die Folge der inhärenten Aktivität eines Neurons sind. Die synaptische Plastizität ist grundlegend für die Erhaltung und Schaffung von Erinnerungen und auf der Ebene der Synapse das Ergebnis eines hohen postsynaptischen Ca2+-Einstroms, der zu einer Langzeitpotenzierung (LTP) führt (7,8,9). Die vorgeschlagene Forschung ist die erste, die bewertet, ob die synaptische Plastizität nach dem körperlichen Training bei Personen mit MCI verbessert wird. Wenn dies bestätigt wird, werden zukünftige Arbeiten Ersatzstoffe für Bewegung identifizieren, die die synaptische Plastizität verändern, da nicht alle Personen in der Lage sind, sich zu bewegen.

Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) ist das Stadium vor dem schwerwiegenderen Rückgang der Demenz. MCI betrifft schätzungsweise 15 % bis 20 % der Menschen über 65, wobei etwa 10 % bis 15 % von ihnen jedes Jahr an Demenz erkranken (1, 2). Inmitten der anhaltenden Herausforderungen bei der Entwicklung krankheitsmodifizierender Medikamente werden nicht-pharmakologische Interventionen, einschließlich körperlicher Betätigung, als Teil des gesamten MCI-Managements empfohlen (3), basierend auf den positiven Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf die kognitive Leistungsfähigkeit (4-6).

Beim Menschen kann die synaptische Plastizität in vivo durch Abgabe von zwei Formen der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) bewertet werden. Diese werden als intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS) und repetitive 5-Hz-TMS (5-Hz-rTMS) bezeichnet. Beide Formen, die über den motorischen Kortex abgegeben werden, induzieren eine synaptische Plastizität, gemessen an kurzfristigen Steigerungen der Wirksamkeit des kortikospinalen Signalwegs vom Kortex zum Muskel (10, 11). Diese Wirkungen sind analog zu Tiermodellen von LTP, da sie durch Glutamat vermittelt werden und eine Glutamatbindung an NMDA-Rezeptoren erfordern (11). Daher sind iTBS und 5Hz rTMS beim Menschen nicht-invasive Instrumente, um zu beurteilen, ob 1) alternde und MCI-Populationen synaptische Plastizität zeigen und 2) Interventionen wie körperliche Betätigung das Ausmaß der synaptischen Plastizität erhöhen können. Im Vergleich zu Kontrollen zeigen Personen mit MCI eine abgestumpfte synaptische Plastizität, wie durch eine reduzierte Reaktion auf 5 Hz rTMS (12) und iTBS (13) angezeigt wird. Die hier gestellte Frage ist, ob die synaptische Plastizität durch Bewegung bei Personen mit MCI und in der alternden Bevölkerung verbessert werden kann.

Viele Studien haben die Auswirkungen akuter körperlicher Betätigung auf die Neurobiologie untersucht. Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) ist ein Schlüsselregulator von Prozessen, die für Kognition, Lernen und Gedächtnis entscheidend sind (14-16). In ähnlicher Weise nimmt ein aus Knochen stammendes Hormon namens Osteocalcin (OCN) nach dem Training zu (17, 18) und erhöht die Anzahl der BDNF-Vesikel, die zur Synapse transportiert werden (19 - 21). Osteocalcin wird in mehreren verschiedenen Isoformen im Serum gefunden, und die Form, die an den Trainingseffekten beteiligt ist, ist nicht bekannt (22, 23). Die vorgeschlagene Forschung wird auch die Hypothese testen, dass körperliches Training Serum-BDNF und OCN bei MCI und der alternden Bevölkerung erhöht und dass diese Veränderungen mit einer Zunahme der synaptischen Plastizität korrelieren. Wenn dies zutrifft, würde dies darauf hindeuten, dass belastungsinduzierte Anstiege von BDNF und OCN eine Folge der Veränderung der synaptischen Wirksamkeit sind.

Selbstbestimmtes Intensitäts-Intervalltraining beinhaltet intermittierende Phasen herausfordernder Übungen, die von kurzen Erholungsintervallen unterbrochen werden (24,25). Dieses Training ist insofern einzigartig, als die Intensität von den Teilnehmern selbst bestimmt wird. Sie müssen ein Tempo identifizieren, das eine körperliche Herausforderung darstellt, und ihre wahrgenommene Anstrengung bewerten. Diese Art von Training kann von Teilnehmern jeden Alters mit verschiedenen Grunderkrankungen wie Typ-2-Diabetes (38,39,40) und koronarer Herzkrankheit (41,42) und Fettleibigkeit (43) erreicht werden. Übung fördert die kognitive Verbesserung (26) und kann bei Personen mit MCI durchgeführt werden (27). In einer Fallstudie verbesserte zwölf Wochen Intervalltraining die Kognition bei einer Frau, die mit MCI lebte (28).

Die vorgeschlagene Forschung wird bestimmen, ob ein selbstbestimmtes Intensitätsintervall-Trainingsübungsprotokoll die synaptische Plastizität bei Personen mit MCI und der alternden Bevölkerung verbessern wird.

Es gibt zwei spezifische Ziele der vorgeschlagenen Studie.

1. Zur Quantifizierung der synaptischen Plastizität nach einem Intervalltraining mit selbstbestimmter Intensität beim Altern und bei Personen mit MCI.
2. Um zu bestimmen, ob Änderungen in der synaptischen Plastizität mit Änderungen in Serum-BDNF, Osteocalcin und in der Kognition korrelieren.

Methoden Übungsintervention (nur Gruppen A und C) Die Teilnehmer nehmen an 3 Sitzungen des Intervalltrainings mit selbstbestimmter Intensität unter Verwendung eines Fahrradergometers für 4 Wochen teil, in Übereinstimmung mit unseren früheren Erfahrungen in der Teilnehmerbindung (25). Die Bewertungen der wahrgenommenen Anstrengung (RPE) werden anhand einer Borg-Skala von 6 bis 20 gemessen. (44). Die Benutzer werden gebeten, auf einem stationären Fahrrad mit einer Intensität zu trainieren, bei der das RPE herausfordernd ist. Diese Zahl auf der RPE-Skala wird für verschiedene Teilnehmer mit unterschiedlichem Grad an bereits bestehender Fitness unterschiedlich sein. Der wichtige Aspekt ist das individuelle Gefühl, dass die Übung eine Herausforderung für sich selbst ist. Das Radfahrprotokoll umfasst fünf Radfahrintervalle von 1 Minute, unterbrochen von 1,5 Minuten Erholung (Radfahren in einem langsamen Tempo, um die Herzfrequenz der Person zu senken). Die Teilnehmer werden auch ein 3-minütiges Aufwärmen und ein 2-minütiges Cool-down für eine Gesamtübungsdauer von 17,5 Minuten durchführen, wie wir berichtet haben (25, 31). Der RPE wird erworben, indem der Teilnehmer gebeten wird, seine Bewertung am Ende des letzten Intervalls abzugeben.

Abhängige Maßnahmen

1. Synaptische Plastizitätsoberflächenelektroden (9 mm Ag-Cl) werden verwendet, um die Aktivität des ersten dorsalen interossären Muskels (FDI) der rechten Hand aufzuzeichnen. Die aktive Elektrode wird über dem Muskelbauch platziert. Um das Signalrauschen zu reduzieren, wird nasser Boden um den Unterarm gewickelt. EMG-Signale werden 1000-fach vergrößert und zwischen 20–2,5 kHz bandpassgefiltert (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Kanada). Ein Analog-Digital-Wandler wird verwendet, um Daten bei 5 kHz zu digitalisieren (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK), bevor sie durch kommerzielle Software (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK) analysiert werden. Der Hotspot des rechten FDI-Muskels ist definiert als die Stelle auf dem linken motorischen Kortex, die bei Stimulation mit TMS konsistent zum größten MEP im Muskel führte. Dieser Punkt wird mit Brainsight Neuronavigation und TMS (Rogue Research, Montreal, Kanada) gefunden und registriert.

   Zur Beurteilung der synaptischen Plastizität wird eine wiederholte TMS mit einer Achterspule mit einem Innendurchmesser von 70 mm und einem Magstim Super Rapid2 Plus Stimulator (Magstim, Whitland, UK) durchgeführt. Biphasische Magnetimpulse werden über den primären motorischen Bereich der dominanten Hemisphäre abgegeben, um die optimale Position zum Auslösen eines MEP im kontralateralen ersten dorsalen interossären (FDI) Muskel zu finden. Das intermittierende Theta-Burst-Stimulationsprotokoll (iTBS) wird unter Verwendung von biphasischen Impulsen in Burst von drei Impulsen mit 30 Hz geliefert, in 6-Hz-Zügen, die 2 Sekunden dauern, gefolgt von 8 Sekunden ohne Impulsabgabe. iTBS wird mit insgesamt 612 Impulsen bei 80 % der aktiven motorischen Schwelle wiederholt (32). Der Durchschnitt von zwanzig motorisch evozierten Einzelimpulsen (MEPs) wird vor und unmittelbar nach iTBS vom ersten dorsalen interossären Muskel der Hand aufgezeichnet über den primären motorischen Kortex abgegeben. Darüber hinaus wird ein zweites Protokoll verwendet, um die synaptische Plastizität zu bewerten. Dazu erhalten die Teilnehmer etwa 10 Züge mit 10 Stimuli bei einer Frequenz von 5 Hz. Die Stimulationsintensität wird auf 120 % der rMT mit einem Inter-Train-Intervall von 2 Minuten eingestellt (11). Die Abgeordneten werden während des ersten und zehnten Durchgangs eines 5-Hz-rTMS-Protokolls aufgezeichnet (12). Beide TMS-Protokolle (iTBS und 5 Hz rTMS) führen zu einem Anstieg der MEPs in Nicht-MCI-Populationen, und dies sind Glutamat-getriebene Effekte, die durch LTP an NMDA-Rezeptoren vermittelt werden. Gruppe C (Nicht-MCI) dient als Kontrolle, um sicherzustellen, dass die synaptischen Plastizitätsprotokolle wirksam sind.

2. Kognitive Funktion Kognitive Funktionen werden mit Hilfe des National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set Neuropsychological Battery, Version 3 (UDSNB-3), bestehend aus Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Fluency, Trail-making Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test, bewertet und die mehrsprachige Benennungsaufgabe.
3. Aus dem Gehirn stammender neurotroper Faktor und Osteocalcin Blut wird von einem geschulten und zertifizierten Phlebotomisten im nüchternen Zustand aus einer antekubitalen Vene unter Verwendung unserer Standardverfahren entnommen. Von einer Gesamtprobe von 6 ml Vollblut werden 2,5 ml in PAXgeneTM Blood RNA-Röhrchen (Qiagen/BD Diagnostics) und der Rest in ein 4-ml-SST-Gold-Blutentnahmeröhrchen ohne Zusatzstoffe gesammelt. Nach der Gerinnung und Zentrifugation zur Gewinnung der Serumfraktion werden ELISA-Assays zur Bestimmung von Serum-BDNF (Human BDNF DuoSet, DY248) und des gesamten intakten Osteocalcins (Human Osteocalcin ELISA Kit KAQ1381) durchgeführt. Nach Inkubation mit 5 mg/ml Hydroxylapatit (391947, Sigma-Aldrich), um carboxyliertes OCN (33) zu entfernen, wird Serum-uncarboxyliertes Osteocalcin (unOCN) durch ELISA gemessen. Carboxyliertes OCN wird durch Subtrahieren von uncarboxyliertem OCN von Gesamt-OCN bestimmt.
4. Teilnehmererfahrung Eine Likert-Skala (0 bis 4) für die Teilnehmer, um ihre Freude an der Trainingsintervention mit selbstbestimmtem Intensitätsintervall (Gruppen A und C) und die Forschungserfahrung insgesamt zu bewerten.

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