De effecten van lichaamsbeweging op synaptische plasticiteit bij personen met milde cognitieve stoornissen en bij gezond ouder worden.

Achtergrond: Het voorgestelde onderzoek zal de hypothese onderzoeken dat lichaamsbeweging de cognitie verbetert door de synaptische plasticiteit te verbeteren bij personen met MCI en bij ouderen. Synaptische plasticiteit verwijst naar veranderingen in synaptische werkzaamheid die het gevolg zijn van de inherente activiteit van een neuron. Synaptische plasticiteit is fundamenteel voor het bewaren en creëren van herinneringen en is op het niveau van de synaps het resultaat van een hoge instroom van postsynaptisch Ca2+ dat langdurige potentiëring (LTP) oplevert (7,8,9). Het voorgestelde onderzoek is het eerste om te beoordelen of synaptische plasticiteit is verbeterd na inspanningstraining bij personen met MCI. Als dit wordt bevestigd, zal toekomstig werk alternatieven voor lichaamsbeweging identificeren die de synaptische plasticiteit veranderen, aangezien niet alle individuen in staat zijn om te oefenen.

Milde cognitieve stoornissen (MCI) is het stadium vóór de meer ernstige achteruitgang van dementie. MCI treft naar schatting 15% tot 20% van de 65-plussers, waarbij ongeveer 10%-15% van degenen die jaarlijks dementie ontwikkelen (1, 2). Temidden van de voortdurende uitdagingen bij de ontwikkeling van ziektemodificerende geneesmiddelen, worden niet-farmacologische interventies, waaronder lichaamsbeweging, aanbevolen als onderdeel van het algehele beheer van MCI (3) op basis van de positieve effecten van lichaamsbeweging op cognitieve prestaties (4-6).

Bij mensen kan synaptische plasticiteit in vivo worden beoordeeld door toediening van twee vormen van transcraniële magnetische stimulatie (TMS). Dit worden intermitterende theta-burst-stimulatie (iTBS) en 5Hz repetitieve TMS (5Hz rTMS) genoemd. Beide vormen die via de motorische cortex worden afgegeven, induceren synaptische plasticiteit, zoals gemeten door kortetermijntoenames in de werkzaamheid van de corticospinale route van cortex naar spier (10, 11). Deze effecten zijn analoog aan diermodellen van LTP, aangezien ze worden gemedieerd door glutamaat en glutamaatbinding aan NMDA-receptoren vereisen (11). Bij mensen zijn iTBS en 5Hz rTMS dus niet-invasieve hulpmiddelen om te beoordelen of 1) veroudering en MCI-populaties synaptische plasticiteit vertonen en 2) interventies zoals lichaamsbeweging de omvang van synaptische plasticiteit kunnen vergroten. Vergeleken met controles vertonen personen met MCI afgestompte synaptische plasticiteit, zoals blijkt uit een verminderde respons op 5 Hz rTMS (12) en iTBS (13). De vraag die hierin wordt gesteld, is of synaptische plasticiteit kan worden verbeterd door oefening bij personen met MCI en bij de vergrijzende bevolking.

Veel studies hebben de impact van acute inspanning op de neurobiologie onderzocht. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is een belangrijke regulator van processen die cruciaal zijn voor cognitie, leren en geheugen (14 -16). Evenzo neemt een van het bot afgeleid hormoon genaamd osteocalcine (OCN) toe na inspanning (17, 18) en verhoogt het het aantal BDNF-blaasjes dat naar de synaps wordt getransporteerd (19 - 21). Osteocalcine wordt in verschillende isovormen in serum aangetroffen en de vorm die betrokken is bij inspanningseffecten is niet bekend (22, 23). Het voorgestelde onderzoek zal ook de hypothese testen dat oefentraining serum BDNF en OCN in MCI en de vergrijzende bevolking verhoogt en dat deze veranderingen zullen correleren met een toename in synaptische plasticiteit. Als dit waar is, zou dit suggereren dat door inspanning geïnduceerde verhogingen van BDNF en OCN een gevolg zijn van een veranderende synaptische werkzaamheid.

Zelfbepaalde intensiteitsintervaltraining omvat periodieke periodes van uitdagende oefeningen afgewisseld met korte herstelintervallen (24,25). Uniek aan deze training is dat de intensiteit door de deelnemers zelf wordt bepaald. Ze moeten een tempo identificeren dat fysiek uitdagend is en hun waargenomen inspanning beoordelen. Dit type training kan worden bereikt door deelnemers van alle leeftijden met verschillende onderliggende aandoeningen zoals diabetes type 2 (38,39,40) en coronaire hartziekte (41,42) en obesitas (43). Oefening bevordert cognitieve verbetering (26) en kan worden uitgevoerd bij personen met MCI (27). In een casestudy verbeterde twaalf weken intervaltraining de cognitie bij één vrouw met MCI (28).

Het voorgestelde onderzoek zal bepalen of een trainingsprotocol met zelfbepaalde intensiteitsintervaltraining de synaptische plasticiteit bij personen met MCI en de vergrijzende bevolking zal verbeteren.

Er zijn twee specifieke doelstellingen van de voorgestelde studie.

1. Synaptische plasticiteit kwantificeren na een zelfbepaalde intensiteitsintervaltraining bij veroudering en bij personen met MCI.
2. Om te bepalen of veranderingen in synaptische plasticiteit correleren met veranderingen in serum BDNF, osteocalcine en in cognitie.

Methoden Oefeningsinterventie (alleen groep A en C) Individuen zullen gedurende 4 weken deelnemen aan 3 sessies zelfbepaalde intensiteitsintervaltraining, met behulp van een fietsergometer, in overeenstemming met onze eerdere ervaring met het behouden van deelnemers (25). Beoordelingen van waargenomen inspanning (RPE) worden gemeten met behulp van een Borg's 6-20 schaal. (44). Gebruikers wordt gevraagd om op een hometrainer te trainen met een intensiteit waarbij hun RPE een uitdaging is. Dit getal op de RPE-schaal zal verschillend zijn voor verschillende deelnemers met verschillende niveaus van reeds bestaande fitheid. Het belangrijkste aspect is dat het individu het gevoel heeft dat de oefening een uitdaging voor hemzelf is. Het fietsprotocol omvat vijf fietsintervallen van 1 minuut, afgewisseld met 1,5 minuut herstel (fietsen in een langzaam tempo om de hartslag van de persoon te verlagen). Deelnemers zullen ook een warming-up van 3 minuten en een cooling-down van 2 minuten uitvoeren voor een totale trainingsduur van 17,5 minuten, zoals we hebben gemeld (25, 31). De RPE wordt verkregen door de deelnemer te vragen om zijn beoordeling aan het einde van het laatste interval.

Afhankelijke maatregelen

1. Synaptische plasticiteit Oppervlakte-elektroden (9 mm Ag-Cl) zullen worden gebruikt om de activiteit van de eerste spier van de dorsale interossale spier (FDI) van de rechterhand vast te leggen. De actieve elektrode wordt over de spierbuik geplaatst. Om signaalruis te verminderen, wordt natte grond rond de onderarm gewikkeld. EMG-signalen worden x1000 vergroot en banddoorlaat gefilterd tussen 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Canada). Er zal een analoog-digitaalomzetter worden gebruikt om gegevens op 5 kHz te digitaliseren (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, VK), voordat ze worden geanalyseerd met behulp van commerciële software (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, VK). De hotspot van de rechter FDI-spier wordt gedefinieerd als de locatie op de linker motorcortex die, wanneer gestimuleerd met TMS, consistent leidde tot de grootste MEP in de spier. Dit punt wordt gevonden en geregistreerd met behulp van Brainsight Neuronavigation en TMS (Rogue Research, Montreal, Canada).

   Om synaptische plasticiteit te beoordelen, zal repetitieve TMS worden uitgevoerd met behulp van een achtvormige spoel met een binnendiameter van 70 mm en een Magstim Super Rapid2 Plus-stimulator (Magstim, Whitland, VK). Bifasische magnetische pulsen zullen worden afgegeven over het primaire motorgebied van de dominante hemisfeer om de optimale positie te vinden voor het opwekken van een MEP in de contralaterale eerste dorsale interossale (FDI) spier. Het protocol voor intermitterende theta-burst-stimulatie (iTBS) wordt geleverd met behulp van bifasische pulsen in een burst van drie pulsen die worden afgegeven bij 30 Hz, in 6 Hz-treinen die 2 seconden duren, gevolgd door 8 seconden zonder puls. iTBS wordt herhaald voor een totaal van 612 pulsen bij 80% van de actieve motordrempel (32). Het gemiddelde van twintig single-pulse motor evoked potentials (MEP's) wordt geregistreerd vanaf de eerste dorsale interossale spier van de hand vóór en onmiddellijk na iTBS afgeleverd over de primaire motorcortex. Verder zal een tweede protocol worden gebruikt om synaptische plasticiteit te beoordelen. Hiervoor krijgen deelnemers ongeveer 10 treinen van 10 prikkels op een frequentie van 5Hz. De stimulatie-intensiteit wordt ingesteld op 120% van rMT met een interval tussen treinen van 2 minuten (11). EP-leden worden opgenomen tijdens de eerste en tiende periode van een 5Hz rTMS-protocol (12). Beide TMS-protocollen (iTBS en 5 Hz rTMS) leveren een toename op van MEP's in niet-MCI-populaties, en dit zijn door glutamaat aangedreven effecten gemedieerd door LTP op NMDA-receptoren. Groep C (niet-MCI) zal dienen als controle om ervoor te zorgen dat de synaptische plasticiteitsprotocollen effectief zijn.

2. Cognitieve functie Cognitieve functies zullen worden beoordeeld met behulp van de National Alzheimer's Coordinating Centre Uniform Data Set Neuropsychological Battery, versie 3 (UDSNB-3), bestaande uit de Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Fluency, Trail-making Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test en de meertalige naamgevingstaak.
3. Brain Derived Neurotropic Factor en Osteocalcin Blood zal worden verzameld door een getrainde en gecertificeerde aderlating in nuchtere toestand uit een antecubitale ader met behulp van onze standaardprocedures. Van een totaalmonster van 6 ml volbloed wordt 2,5 ml verzameld in PAXgeneTM Blood RNA-buisjes (Qiagen/BD Diagnostics) en de rest wordt verzameld in een 4 ml SST gold-bloedafnamebuisje zonder additieven. Na stolling en centrifugatie om de serumfractie te verkrijgen, zullen ELISA-assays worden uitgevoerd voor de bepaling van serum BDNF (Human BDNF DuoSet, DY248) en totaal intact osteocalcine (Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). Na incubatie met 5 mg/ml hydroxylapatiet (391947, Sigma-Aldrich) om gecarboxyleerd OCN (33) te verwijderen, zal niet-gecarboxyleerd osteocalcine in serum (unOCN) worden gemeten met ELISA. Gecarboxyleerde OCN wordt bepaald door niet-gecarboxyleerde OCN af te trekken van de totale OCN.
4. Ervaring van deelnemers Een Likert-schaal (0 tot 4) waarmee deelnemers hun plezier van de zelfbepaalde intensiteitsinterval-trainingsinterventie (groep A en C) en de algehele onderzoekservaring kunnen beoordelen.

Referenties

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Glans D, et al. Neurologie. 2018;90(3):126-35.
4. Chang YK, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Hersenonderzoek. 2012;1453:87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Brain Res. 2010;1341:12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. Hersenen cognitie. 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC en Beer, MF. Trends Neurowetenschappen. 1996; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, et al. Neurowetenschap. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A en Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fontein S, Daskalakis ZJ.Clin Neurophysiol. 2006 dec;117(12):2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A et al.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et al., Clin Neurophysiol 2021 feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Frontcel Neurosci. 2019;13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly ÁM. Gedrag Brain Res. 2014;275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Fysiek gedrag. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot AS, et al. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A, et al. Cel meldt. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID, et al. Bot. 2019;123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK, et al. J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, et al., Neuroscience. 15 juni 2020;437:242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Neurowetenschap. 1 maart 2021;457:259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Neurowetenschap. 2019;410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Fysiologische rapporten. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Neurobeeld. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 nov;12(6):1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 Sep;12(5):819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA et al., 2011. JAppl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE et al., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG, et al., 2017.) Front Endocrinol (Lausanne) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Voorste Neurol. 2017. 4;8:380.
33. SAP. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J.P et al., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), pp. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, AJ (2010).. BMC neurowetenschappen, 11, 91.
35. Jones, CB, Lulic, T., Bailey, AZ, Mackenzie, TN, Mi, YQ, Tommerdahl, M., & Nelson, AJ (2016). Dagboek van neurofysiologie, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, HJ, Turco, CV, El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B., & Nelson, AJ (2017). Grenzen in de neurologie, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N., en Nelson, A. (2011). PloS één, 6(5), e20023.