Effekterna av träning på synaptisk plasticitet hos individer med lindrig kognitiv funktionsnedsättning och hälsosamt åldrande.

Bakgrund: Den föreslagna forskningen kommer att undersöka hypotesen att träning förbättrar kognition genom att förbättra synaptisk plasticitet hos individer med MCI och i åldrande. Synaptisk plasticitet hänvisar till förändringar i synaptisk effektivitet som är konsekvensen av den inneboende aktiviteten hos en neuron. Synaptisk plasticitet är grundläggande för att bevara och skapa minnen och på synapsens nivå är resultatet av ett högt inflöde av postsynaptisk Ca2+ som ger långsiktig potentiering (LTP) (7,8,9). Den föreslagna forskningen är den första som bedömer om synaptisk plasticitet förbättras efter träning hos individer med MCI. Om det bekräftas kommer framtida arbete att identifiera substitut för träning som förändrar den synaptiska plasticiteten eftersom inte alla individer är kapabla att träna.

Mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) är stadiet före den allvarligare nedgången av demens. MCI drabbar uppskattningsvis 15% till 20% av personer över 65 år med ~10%-15% av de som utvecklas till demens varje år (1, 2). Mitt i pågående utmaningar med att utveckla sjukdomsmodifierande läkemedel, rekommenderas icke-farmakologiska interventioner inklusive träning som en del av den övergripande MCI-hanteringen (3) baserat på träningens positiva effekter på kognitiv prestation (4-6).

Hos människor kan synaptisk plasticitet bedömas in vivo genom leverans av två former av transkraniell magnetisk stimulering (TMS). Dessa kallas intermittent theta-burst-stimulering (iTBS) och 5Hz repetitiv TMS (5Hz rTMS). Båda formerna som levereras över den motoriska cortex inducerar synaptisk plasticitet mätt med kortvariga ökningar av effektiviteten av den kortikospinalvägen från cortex till muskel (10, 11). Dessa effekter är analoga med djurmodeller av LTP, eftersom de förmedlas av glutamat och kräver glutamatbindning vid NMDA-receptorer (11). Hos människor är således iTBS och 5Hz rTMS icke-invasiva verktyg för att bedöma om 1) åldrande och MCI-populationer uppvisar synaptisk plasticitet och 2) interventioner som träning kan öka omfattningen av synaptisk plasticitet. Jämfört med kontroller uppvisar individer med MCI trubbig synaptisk plasticitet, vilket indikeras av ett minskat svar på 5Hz rTMS (12) och iTBS (13). Frågan som ställs här är om synaptisk plasticitet kan förstärkas genom träning hos individer med MCI och i den åldrande befolkningen.

Många studier har undersökt effekten av akut träning på neurobiologi. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) är en nyckelregulator av processer som är avgörande för kognition, inlärning och minne (14 -16). På liknande sätt ökar ett benhärlett hormon som kallas osteokalcin (OCN) efter träning (17, 18) och ökar antalet BDNF-vesiklar som transporteras till synapsen (19 - 21). Osteokalcin finns i flera olika isoformer i serum och formen som är involverad i träningseffekter är inte känd (22, 23). Den föreslagna forskningen kommer också att testa hypotesen att träning ökar serum BDNF och OCN i MCI och den åldrande befolkningen och att dessa förändringar kommer att korrelera med ökningar i synaptisk plasticitet. Om det är sant, skulle detta tyda på att träningsinducerade ökningar av BDNF och OCN är en konsekvens av att den synaptiska effekten förändras.

Självbestämd intensitetsintervallträning innebär intermittenta anfall av utmanande träning varvat med korta återhämtningsintervall (24,25). Denna träning är unik genom att intensiteten bestäms av deltagarna själva. De måste identifiera ett tempo som är en fysisk utmaning och betygsätta sin upplevda ansträngning. Denna typ av träning kan uppnås av deltagare i alla åldrar med olika bakomliggande tillstånd som typ 2-diabetes (38,39,40) och kranskärlssjukdom (41,42) och fetma (43). Träning främjar kognitiv förbättring (26) och kan utföras hos individer med MCI (27). I en fallstudie förbättrade tolv veckors intervallträning kognitionen hos en kvinna som lever med MCI (28).

Den föreslagna forskningen kommer att avgöra om ett träningsprotokoll för självbestämd intensitetsintervallträning kommer att förbättra synaptisk plasticitet hos individer med MCI och den åldrande befolkningen.

Det finns två specifika syften med den föreslagna studien.

1. Att kvantifiera synaptisk plasticitet efter en självbestämd intensitetsintervallträning i åldrande och hos individer med MCI.
2. För att avgöra om förändringar i synaptisk plasticitet korrelerar med förändringar i serum BDNF, osteokalcin och i kognition.

Metoder Exercise Intervention (endast Grupp A och C) Individer kommer att delta i 3 sessioner av självbestämd intensitetsintervallträning, med hjälp av en cykelergometer, under 4 veckor i linje med vår tidigare erfarenhet av deltagareretention (25). Betyg av upplevd ansträngning (RPE) kommer att mätas med hjälp av en Borgs 6-20 skala. (44). Användare kommer att uppmanas att träna på en stationär cykel med en intensitet där RPE är utmanande. Denna siffra på RPE-skalan kommer att vara olika för olika deltagare med olika nivåer av redan existerande kondition. Den viktiga aspekten är individuell känsla av att träningen är utmanande för dem själva. Cykelprotokollet inkluderar fem, 1-minuters cyklingintervall, varvat med 1,5 minuters återhämtning (cykling i långsam takt för att få ner individens hjärtfrekvens). Deltagarna kommer också att utföra en 3 minuters uppvärmning och en 2 minuters nedkylning för en total träningslängd på 17,5 minuter som vi har rapporterat (25, 31). RPE kommer att erhållas genom att be deltagaren att ge sitt betyg i slutet av det sista intervallet.

Beroende åtgärder

1. Synaptic Plasticity Ytelektroder (9 mm Ag-Cl) kommer att användas för att registrera aktivitet från den första dorsala interosseous muskeln (FDI) muskeln i höger hand. Den aktiva elektroden kommer att placeras över muskelbuken. För att minska signalbruset kommer våt mark att lindas runt underarmen. EMG-signaler kommer att förstoras x1000 och bandpassfiltreras mellan 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Kanada). En analog-digital omvandlare kommer att användas för att digitalisera data vid 5 kHz (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Storbritannien), innan den analyseras genom kommersiell programvara (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Storbritannien). Hotspot för den högra FDI-muskeln definieras som platsen på den vänstra motoriska cortex som, när den stimulerades med TMS, konsekvent ledde till den största MEP i muskeln. Denna punkt kommer att hittas och registreras med hjälp av Brainsight Neuronavigation och TMS (Rogue Research, Montreal, Kanada).

   För att bedöma synaptisk plasticitet kommer repetitiv TMS att utföras med hjälp av en 70 mm innerdiameter på åtta med en Magstim Super Rapid2 Plus-stimulator (Magstim, Whitland, Storbritannien). Bifasiska magnetiska pulser kommer att levereras över det primära motoriska området av den dominanta hemisfären för att hitta den optimala positionen för att framkalla en MEP i den kontralaterala första dorsal interosseous (FDI) muskeln. Intermittent theta burst stimulation (iTBS) protokoll kommer att levereras med tvåfasiska pulser i skur av tre pulser levererade vid 30Hz, i 6Hz tåg som kommer att pågå i 2s, detta kommer att följas av 8s utan puls levererad. iTBS kommer att upprepas för totalt 612 pulser vid 80 % av det aktiva motoriska tröskelvärdet (32). Genomsnittet av tjugo enkelpulsade motorframkallade potentialer (MEP) kommer att registreras från handens första interosseösa ryggmuskel före och omedelbart efter iTBS levereras över den primära motoriska cortex. Vidare kommer ett andra protokoll att användas för att bedöma synaptisk plasticitet. För detta kommer deltagarna att få cirka 10 tåg med 10 stimuli med en frekvens på 5Hz. Stimuleringsintensiteten ställs in på 120 % av rMT med ett intervall mellan tågen på 2 minuter (11). Ledamöterna kommer att spelas in under den första och tionde matchen av ett 5Hz rTMS-protokoll (12). Båda TMS-protokollen (iTBS och 5 Hz rTMS) ger ökningar av MEPs i icke-MCI-populationer, och dessa är glutamatdrivna effekter som medieras av LTP vid NMDA-receptorer. Grupp C (icke-MCI) kommer att fungera som en kontroll för att säkerställa att de synaptiska plasticitetsprotokollen är effektiva.

2. Kognitiv funktion Kognitiva funktioner kommer att bedömas med hjälp av National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set Neuropsychological Battery, version 3 (UDSNB-3) som består av Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Fluency, Trail-making Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test och den flerspråkiga namnuppgiften.
3. Brain Derived Neurotropic Factor och Osteocalcin Blood kommer att samlas in av en utbildad och certifierad phlebotomist i fastande tillstånd från en antecubital ven med våra standardprocedurer. Från ett totalt prov på 6 ml helblod kommer 2,5 ml att samlas in i PAXgeneTM Blood RNA-rör (Qiagen/BD Diagnostics), och resten kommer att samlas in i ett 4-ml, tillsatsfritt SST-guldblodprovtagningsrör. Efter koagulering och centrifugering för att erhålla serumfraktionen kommer ELISA-analyser att utföras för bestämning av serum BDNF (Human BDNF DuoSet, DY248) och totalt intakt osteokalcin (Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). Efter inkubation med 5 mg/ml hydroxylapatit (391947, Sigma-Aldrich) för att avlägsna karboxylerat OCN (33), kommer serumokarboxylerat osteokalcin (unOCN) att mätas med ELISA. Karboxylerat OCN kommer att bestämmas genom att subtrahera okarboxylerat OCN från totalt OCN.
4. Deltagarupplevelse En skala av likert-typ (0 till 4) för deltagarna att bedöma sin njutning av den självbestämda intensitetsintervallträningsinterventionen (Grupp A och C) och den övergripande forskningsupplevelsen.

Referenser

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D, et al. Neurologi. 2018;90(3):126-35.
4. Chang Y-K, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Brain Res. 2012;1453:87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Brain Res. 2010;1341:12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. Brain Cogn. 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC och Bear, MF. Trender Neurosci. 1996; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, et al. Neurovetenskap. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A och Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ. Clin Neurophysiol. 2006 Dec;117(12):2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A et al.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et al., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019;13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly ÁM. Behav Brain Res. 2014;275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Physiol Behav. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot A-S, et al. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A, et al. Cellrapporter. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID, et al. Ben. 2019;123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK, et al. J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, et al., Neuroscience. 15 juni 2020;437:242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Neurovetenskap. 1 mars 2021;457:259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Neurovetenskap. 2019;410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Fysiologiska rapporter. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Neurobild. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 Nov;12(6):1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 sep;12(5):819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA et al., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE et al., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG, et al., 2017.) Front Endocrinol (Lausanne) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Front Neurol. 2017. 4; 8:380.
33. SAV. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J.P. et al., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), pp. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, A. J. (2010).. BMC neuroscience, 11, 91.
35. Jones, C. B., Lulic, T., Bailey, A. Z., Mackenzie, T. N., Mi, Y. Q., Tommerdahl, M., & Nelson, A. J. (2016). Journal of neurophysiology, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, H. J., Turco, C. V., El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B., & Nelson, A. J. (2017). Gränser i neurologi, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N., & Nelson, A. (2011). PloS one, 6(5), e20023.