Los efectos del ejercicio sobre la plasticidad sináptica en individuos con deterioro cognitivo leve y en envejecimiento saludable.

Antecedentes: la investigación propuesta investigará la hipótesis de que el ejercicio mejora la cognición al mejorar la plasticidad sináptica en personas con deterioro cognitivo leve y en el envejecimiento. La plasticidad sináptica se refiere a los cambios en la eficacia sináptica que son consecuencia de la actividad inherente de una neurona. La plasticidad sináptica es fundamental para preservar y crear recuerdos y, a nivel de la sinapsis, es el resultado de un alto flujo de entrada de Ca2+ postsináptico que produce una potenciación a largo plazo (LTP) (7,8,9). La investigación propuesta es la primera en evaluar si la plasticidad sináptica mejora después del entrenamiento físico en personas con DCL. Si se confirma, el trabajo futuro identificará sustitutos del ejercicio que alteren la plasticidad sináptica, ya que no todas las personas son capaces de hacer ejercicio.

El deterioro cognitivo leve (DCL) es la etapa anterior al declive más grave de la demencia. El deterioro cognitivo leve afecta aproximadamente del 15 % al 20 % de las personas mayores de 65 años, con ~10 %-15 % de las cuales progresan a la demencia cada año (1, 2). En medio de los desafíos actuales en el desarrollo de medicamentos modificadores de la enfermedad, se recomiendan intervenciones no farmacológicas, incluido el ejercicio, como parte del manejo general del DCL (3) en función de los efectos positivos del ejercicio en el rendimiento cognitivo (4-6).

En humanos, la plasticidad sináptica se puede evaluar in vivo mediante la administración de dos formas de estimulación magnética transcraneal (TMS). Estos se denominan estimulación intermitente theta-burst (iTBS) y TMS repetitiva de 5 Hz (5 Hz rTMS). Ambas formas administradas sobre la corteza motora inducen plasticidad sináptica medida por aumentos a corto plazo en la eficacia de la vía corticoespinal desde la corteza hasta el músculo (10, 11). Estos efectos son análogos a los modelos animales de LTP, ya que están mediados por glutamato y requieren la unión de glutamato en los receptores NMDA (11). Por lo tanto, en los seres humanos, iTBS y rTMS de 5 Hz son herramientas no invasivas para evaluar si 1) las poblaciones envejecidas y con MCI demuestran plasticidad sináptica y 2) las intervenciones como el ejercicio pueden mejorar la magnitud de la plasticidad sináptica. En comparación con los controles, las personas con MCI demuestran una plasticidad sináptica embotada, como lo indica una respuesta reducida a rTMS de 5 Hz (12) e iTBS (13). La pregunta que se plantea aquí es si la plasticidad sináptica se puede mejorar mediante el ejercicio en personas con deterioro cognitivo leve y en la población que envejece.

Muchos estudios han investigado el impacto del ejercicio agudo en la neurobiología. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un regulador clave de procesos cruciales para la cognición, el aprendizaje y la memoria (14 -16). De manera similar, una hormona derivada de los huesos llamada osteocalcina (OCN) aumenta después del ejercicio (17, 18) y aumenta la cantidad de vesículas de BDNF transportadas a la sinapsis (19 - 21). La osteocalcina se encuentra en varias isoformas diferentes en el suero, y se desconoce la forma involucrada en los efectos del ejercicio (22, 23). La investigación propuesta también pondrá a prueba la hipótesis de que el entrenamiento físico aumenta el BDNF y la OCN en suero en MCI y en la población que envejece y que estos cambios se correlacionarán con aumentos en la plasticidad sináptica. De ser cierto, esto sugeriría que los aumentos inducidos por el ejercicio en BDNF y OCN son una consecuencia de la alteración de la eficacia sináptica.

El entrenamiento de intervalos de intensidad autodeterminada implica series intermitentes de ejercicios desafiantes intercalados con intervalos de recuperación cortos (24,25). Este entrenamiento es único en el sentido de que la intensidad la determinan los propios participantes. Se les pide que identifiquen un ritmo que sea un desafío físico y califiquen su esfuerzo percibido. Este tipo de entrenamiento lo pueden lograr participantes de todas las edades con diversas afecciones subyacentes, como diabetes tipo 2 (38,39,40) y enfermedad de las arterias coronarias (41,42) y obesidad (43). El ejercicio promueve la mejora cognitiva (26) y se puede realizar en personas con DCL (27). En un estudio de caso, doce semanas de entrenamiento por intervalos mejoraron la cognición en una mujer que vivía con deterioro cognitivo leve (28).

La investigación propuesta determinará si un protocolo de ejercicio de entrenamiento de intervalo de intensidad autodeterminado mejorará la plasticidad sináptica en personas con MCI y la población que envejece.

Hay dos objetivos específicos del estudio propuesto.

1. Cuantificar la plasticidad sináptica después de un entrenamiento de intervalo de intensidad autodeterminado en personas mayores y con MCI.
2. Determinar si los cambios en la plasticidad sináptica se correlacionan con los cambios en el BDNF sérico, la osteocalcina y la cognición.

Métodos Intervención de ejercicios (Grupos A y C solamente) Los individuos participarán en 3 sesiones de entrenamiento en intervalos de intensidad autodeterminados, utilizando un cicloergómetro, durante 4 semanas de acuerdo con nuestra experiencia previa en la retención de participantes (25). Las calificaciones de esfuerzo percibido (RPE) se medirán utilizando una escala de Borg de 6 a 20. (44). Se les pedirá a los usuarios que hagan ejercicio en una bicicleta estacionaria a una intensidad en la que el RPE sea un desafío. Este número en la escala RPE será diferente para diferentes participantes con diferentes niveles de condición física preexistente. El aspecto importante es que el individuo sienta que el ejercicio es un reto para sí mismo. El protocolo de ciclismo incluye cinco intervalos de ciclismo de 1 minuto, intercalados con 1,5 minutos de recuperación (ciclismo a un ritmo lento para reducir la frecuencia cardíaca del individuo). Los participantes también realizarán un calentamiento de 3 minutos y un enfriamiento de 2 minutos para una duración total del ejercicio de 17,5 minutos, como hemos informado (25, 31). El RPE se adquirirá solicitando al participante su calificación al final del último intervalo.

medidas dependientes

1. Se utilizarán electrodos de superficie de plasticidad sináptica (9 mm Ag-Cl) para registrar la actividad del primer músculo interóseo dorsal (FDI) de la mano derecha. El electrodo activo se colocará sobre el vientre del músculo. Para reducir el ruido de la señal, se envolverá tierra mojada alrededor del antebrazo. Las señales EMG se ampliarán x1000 y se filtrarán con paso de banda entre 20 y 2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Canadá). Se utilizará un convertidor analógico-digital para digitalizar los datos a 5 kHz (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Reino Unido), antes de analizarlos mediante un software comercial (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Reino Unido). El punto de acceso del músculo FDI derecho se define como la ubicación en la corteza motora izquierda que, cuando se estimula con TMS, condujo constantemente al MEP más grande del músculo. Este punto se encontrará y registrará utilizando Brainsight Neuronavigation y TMS (Rogue Research, Montreal, Canadá).

   Para evaluar la plasticidad sináptica, se realizará una TMS repetitiva utilizando una bobina en forma de ocho de 70 mm de diámetro interno con un estimulador Magstim Super Rapid2 Plus (Magstim, Whitland, Reino Unido). Se administrarán pulsos magnéticos bifásicos sobre el área motora primaria del hemisferio dominante para encontrar la posición óptima para provocar un MEP en el primer músculo interóseo dorsal (FDI) contralateral. El protocolo de estimulación de ráfaga theta intermitente (iTBS) se entregará usando pulsos bifásicos en ráfaga de tres pulsos entregados a 30 Hz, en trenes de 6 Hz que durarán 2 s, seguidos de 8 s sin pulso entregado. iTBS se repetirá para un total de 612 pulsos al 80% del umbral motor activo (32). Se registrará el promedio de veinte potenciales evocados motores (MEP) de un solo pulso del primer músculo interóseo dorsal de la mano antes e inmediatamente después de iTBS. entregado sobre la corteza motora primaria. Además, se utilizará un segundo protocolo para evaluar la plasticidad sináptica. Para ello, los participantes recibirán aproximadamente 10 trenes de 10 estímulos a una frecuencia de 5Hz. La intensidad de la estimulación se establecerá al 120% de rMT con un intervalo entre trenes de 2 minutos (11). Los eurodiputados se grabarán durante el primer y décimo episodio de un protocolo rTMS de 5 Hz (12). Ambos protocolos TMS (iTBS y rTMS de 5 Hz) producen aumentos en los eurodiputados en poblaciones sin MCI, y estos son efectos impulsados ​​por glutamato mediados por LTP en los receptores NMDA. El grupo C (no MCI) servirá como control para garantizar que los protocolos de plasticidad sináptica sean efectivos.

2. Función cognitiva Las funciones cognitivas se evaluarán utilizando la batería neuropsicológica del conjunto de datos uniformes del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer, versión 3 (UDSNB-3), compuesta por la evaluación cognitiva de Montreal, la fluidez verbal y semántica, las pruebas de trazabilidad, la extensión de dígitos y la prueba de figuras complejas de Benson. y la tarea de denominación multilingüe.
3. Factor neurotrópico derivado del cerebro y osteocalcina La sangre será recolectada por un flebotomista capacitado y certificado en ayunas de una vena antecubital utilizando nuestros procedimientos estándar. De una muestra total de 6 ml de sangre completa, se recolectarán 2,5 ml en tubos PAXgeneTM Blood RNA (Qiagen/BD Diagnostics), y el resto se recolectará en un tubo de recolección de sangre SST dorado sin aditivos de 4 ml. Tras la coagulación y centrifugación para obtener la fracción sérica, se realizarán ensayos ELISA para la determinación sérica de BDNF (Human BDNF DuoSet, DY248) y osteocalcina total intacta (Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). Después de la incubación con 5 mg/ml de hidroxiapatita (391947, Sigma-Aldrich) para eliminar el OCN carboxilado (33), se medirá mediante ELISA la osteocalcina sérica no carboxilada (unOCN). El OCN carboxilado se determinará restando el OCN no carboxilado del OCN total.
4. Experiencia de los participantes Una escala tipo Likert (0 a 4) para que los participantes califiquen su disfrute de la intervención de entrenamiento de Intervalo de intensidad autodeterminado (Grupos A y C) y la experiencia de investigación en general.

Referencias

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D, et al. Neurología. 2018;90(3):126-35.
4. Chang YK, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Res. cerebral. 2012; 1453: 87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Cerebro Res. 2010; 1341: 12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. Cerebro Cognitivo. 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC y Bear, MF. Tendencias Neurosci. 1996; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, et al. Neurociencia. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A y Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ.Clin Neurophysiol. 2006 diciembre; 117 (12): 2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A et al.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et al., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019;13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly AM. Comportamiento Cerebro Res. 2014;275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Comportamiento fisiológico. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot A-S, et al. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A, et al. Informes de celdas. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID, et al. Hueso. 2019;123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK, et al. J Hueso Minero Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, et al., Neurociencia. 15 de junio de 2020; 437: 242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Neurociencia. 2021 1 de marzo; 457: 259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Neurociencia. 2019;410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ, et al. Informes fisiológicos. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Neuroimagen. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 noviembre; 12 (6): 1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 septiembre; 12 (5): 819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA et al., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE y otros, J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG, et al., 2017.) Front Endocrinol (Lausana) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Neurol frontal. 2017. 4;8:380.
33. SAVIA. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J.P et al., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), págs. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A. y Nelson, A. J. (2010). BMC neuroscience, 11, 91.
35. Jones, C. B., Lulic, T., Bailey, A. Z., Mackenzie, T. N., Mi, Y. Q., Tommerdahl, M. y Nelson, A. J. (2016). Revista de neurofisiología, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, H. J., Turco, C. V., El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B. y Nelson, A. J. (2017). Fronteras en neurología, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N. y Nelson, A. (2011). PloS uno, 6(5), e20023.