Влияние упражнений на синаптическую пластичность у людей с легкими когнитивными нарушениями и в здоровом старении.

Предыстория: Предлагаемое исследование будет исследовать гипотезу о том, что упражнения улучшают когнитивные функции за счет повышения синаптической пластичности у людей с MCI и при старении. Синаптическая пластичность относится к изменениям синаптической эффективности, которые являются следствием присущей нейрону активности. Синаптическая пластичность имеет основополагающее значение для сохранения и создания воспоминаний и на уровне синапсов является результатом высокого притока постсинаптического Ca2+, что приводит к долговременной потенциации (LTP) (7,8,9). Предлагаемое исследование является первым, в котором оценивается, повышается ли синаптическая пластичность после физических упражнений у людей с MCI. Если это подтвердится, в будущей работе будут определены заменители упражнений, которые изменяют синаптическую пластичность, поскольку не все люди способны выполнять упражнения.

Легкие когнитивные нарушения (УКН) — это стадия, предшествующая более серьезному ухудшению деменции. По оценкам, MCI поражает от 15% до 20% людей старше 65 лет, при этом деменция развивается примерно у 10%-15% ежегодно (1, 2). В условиях продолжающихся проблем с разработкой лекарств, модифицирующих заболевание, немедикаментозные вмешательства, включая физические упражнения, рекомендуются как часть общего лечения MCI (3) на основании положительного влияния физических упражнений на когнитивные функции (4-6).

У людей синаптическую пластичность можно оценить in vivo с помощью двух форм транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС). Они называются прерывистой тета-вспышкой стимуляции (iTBS) и повторяющейся ТМС с частотой 5 Гц (5 Гц rTMS). Обе формы, доставляемые через моторную кору, индуцируют синаптическую пластичность, измеряемую кратковременным повышением эффективности корково-спинномозгового пути от коры к мышцам (10, 11). Эти эффекты аналогичны животным моделям LTP, поскольку они опосредованы глутаматом и требуют связывания глутамата с рецепторами NMDA (11). Таким образом, у людей iTBS и 5 Гц rTMS являются неинвазивными инструментами для оценки того, демонстрируют ли 1) старение и популяции MCI синаптическую пластичность и 2) могут ли такие вмешательства, как физические упражнения, повысить величину синаптической пластичности. По сравнению с контрольной группой люди с MCI демонстрируют притупленную синаптическую пластичность, на что указывает сниженный ответ на 5 Гц rTMS (12) и iTBS (13). Вопрос, поставленный здесь, заключается в том, может ли синаптическую пластичность быть усилена физическими упражнениями у людей с MCI и у стареющего населения.

Во многих исследованиях изучалось влияние интенсивных упражнений на нейробиологию. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является ключевым регулятором процессов, имеющих решающее значение для познания, обучения и памяти (14–16). Точно так же уровень костного гормона, называемого остеокальцином (OCN), увеличивается после физических упражнений (17, 18) и увеличивает количество везикул BDNF, транспортируемых в синапс (19–21). Остеокальцин обнаруживается в нескольких различных изоформах в сыворотке крови, и форма, участвующая в воздействии физической нагрузки, неизвестна (22, 23). Предлагаемое исследование также проверит гипотезу о том, что физические упражнения повышают уровень BDNF и OCN в сыворотке крови при MCI и у стареющего населения и что эти изменения будут коррелировать с увеличением синаптической пластичности. Если это правда, это предполагает, что вызванное физической нагрузкой увеличение BDNF и OCN является следствием изменения синаптической эффективности.

Тренировка с самостоятельным определением интервалов интенсивности включает в себя прерывистые подходы сложных упражнений, чередующиеся с короткими интервалами восстановления (24,25). Этот тренинг уникален тем, что интенсивность определяется самими участниками. Они должны определить темп, который является физическим испытанием, и оценить воспринимаемое усилие. Этот тип обучения может быть достигнут участниками всех возрастов с различными сопутствующими заболеваниями, такими как диабет 2 типа (38, 39, 40), ишемическая болезнь сердца (41, 42) и ожирение (43). Упражнения способствуют улучшению когнитивных функций (26) и могут выполняться у лиц с ЛКН (27). В тематическом исследовании двенадцать недель интервальных тренировок улучшили когнитивные функции у одной женщины, живущей с ЛКН (28).

Предлагаемое исследование определит, повысит ли протокол самоопределяемой интервальной тренировки интенсивности синаптическую пластичность у людей с ЛКН и у стареющего населения.

Предлагаемое исследование преследует две конкретные цели.

1. Для количественной оценки синаптической пластичности после самоопределяемой интервальной тренировки интенсивности при старении и у людей с MCI.
2. Определить, коррелируют ли изменения синаптической пластичности с изменениями сывороточного BDNF, остеокальцина и когнитивных функций.

Методы Интервенция с физическими упражнениями (только для групп A и C) Участники примут участие в 3-х сеансах самостоятельно определяемой интервальной тренировки с использованием велоэргометра в течение 4 недель в соответствии с нашим предыдущим опытом удержания участников (25). Оценки воспринимаемой нагрузки (RPE) будут измеряться по шкале Борга от 6 до 20. (44). Пользователям будет предложено тренироваться на велотренажере с интенсивностью, при которой их RPE является сложной задачей. Это число по шкале RPE будет разным для разных участников с разным уровнем физической подготовки. Важным аспектом является индивидуальное ощущение того, что упражнение является сложным для них самих. Протокол езды на велосипеде включает в себя пять интервалов езды на велосипеде по 1 минуте, перемежающихся 1,5 минутами восстановления (езда на велосипеде в медленном темпе, чтобы снизить частоту сердечных сокращений). Участники также выполнят 3-минутную разминку и 2-минутную заминку с общей продолжительностью упражнения 17,5 минут, как мы сообщали (25, 31). RPE будет получен, попросив участника предоставить свою оценку в конце последнего интервала.

Зависимые меры

1. Поверхностные электроды Synaptic Plasticity Surface (9 мм Ag-Cl) будут использоваться для записи активности первой дорсальной межкостной мышцы (FDI) правой руки. Активный электрод будет помещен над мышечным брюшком. Чтобы уменьшить шум сигнала, предплечье будет оборачиваться мокрой землей. Сигналы ЭМГ будут увеличены в 1000 раз и подвергнуты полосовой фильтрации в диапазоне 20–2,5 кГц (Intronix Technologies Corporation, модель 2024F, Болтон, Канада). Аналого-цифровой преобразователь будет использоваться для оцифровки данных на частоте 5 кГц (Power1401; Cambridge Electronics Design, Кембридж, Великобритания) перед анализом с помощью коммерческого программного обеспечения (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Кембридж, Великобритания). Горячая точка правой мышцы FDI определяется как место в левой моторной коре, которое при стимуляции с помощью ТМС постоянно приводило к наибольшему MEP в мышце. Эта точка будет найдена и зарегистрирована с помощью Brainsight Neuronavigation и TMS (Rogue Research, Монреаль, Канада).

   Для оценки синаптической пластичности будет выполняться повторяющаяся ТМС с использованием катушки в форме восьмерки с внутренним диаметром 70 мм и стимулятора Magstim Super Rapid2 Plus (Magstim, Whitland, UK). Двухфазные магнитные импульсы будут доставлены в первичную двигательную область доминантного полушария, чтобы найти оптимальное положение для выявления MEP в контралатеральной первой дорсальной межкостной (FDI) мышце. Протокол прерывистой тета-импульсной стимуляции (iTBS) будет доставляться с использованием двухфазных импульсов в пакетах из трех импульсов, подаваемых с частотой 30 Гц, сериями 6 Гц, которые будут длиться 2 с, после чего последуют 8 с без подачи импульса. iTBS будет повторяться в общей сложности для 612 импульсов при 80% активного двигательного порога (32). Среднее значение двадцати одноимпульсных моторных вызванных потенциалов (МВП) будет зарегистрировано от первой тыльной межкостной мышцы руки до и сразу после iTBS. осуществляется через первичную моторную кору. Кроме того, второй протокол будет использоваться для оценки синаптической пластичности. Для этого участники получат примерно 10 серий по 10 стимулов с частотой 5 Гц. Интенсивность стимуляции будет установлена ​​на 120% от rMT с интервалом между сериями 2 минуты (11). MEP будут записаны во время первого и десятого сеанса протокола rTMS 5 Гц (12). Оба протокола TMS (iTBS и 5 Гц rTMS) приводят к увеличению MEP в популяциях без MCI, и это эффекты, обусловленные глутаматом, опосредованные LTP на рецепторах NMDA. Группа C (не MCI) будет служить контролем для обеспечения эффективности протоколов синаптической пластичности.

2. Когнитивные функции Когнитивные функции будут оцениваться с использованием Единого набора нейропсихологических данных Национального координационного центра болезни Альцгеймера, версия 3 (UDSNB-3), состоящего из Монреальского когнитивного теста, семантической и вербальной беглости, тестов следования, диапазона цифр, теста сложной фигуры Бенсона. и задача многоязычного именования.
3. Нейротропный фактор головного мозга и остеокальцин Кровь будет собираться обученным и сертифицированным флеботомистом натощак из антекубитальной вены с использованием наших стандартных процедур. Из общего образца цельной крови объемом 6 мл 2,5 мл будут собраны в пробирки PAXgeneTM Blood RNA (Qiagen/BD Diagnostics), а оставшаяся часть будет собрана в 4-мл золотую пробирку для сбора крови SST без добавок. После свертывания крови и центрифугирования для получения фракции сыворотки будут проведены анализы ELISA для определения BDNF в сыворотке (Human BDNF DuoSet, DY248) и общего интактного остеокальцина (Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). После инкубации с 5 мг/мл гидроксилапатита (391947, Sigma-Aldrich) для удаления карбоксилированного OCN (33) сывороточный некарбоксилированный остеокальцин (unOCN) измеряют с помощью ELISA. Карбоксилированный OCN определяют путем вычитания некарбоксилированного OCN из общего количества OCN.
4. Опыт участников Шкала Лайкерта (от 0 до 4), позволяющая участникам оценить свое удовольствие от тренировочного вмешательства с самоопределяемым интервалом интенсивности (группы A и C) и общий опыт исследования.

использованная литература

1. Фариас С.Т., Мунгас Д., Рид Б.Р., Харви Д., ДеКарли С. Арч Нейрол. 2009;66(9):1151-7.
2. Робертс Р., Кнопман Д.С. Клин Гериатр Мед. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D, et al. Неврология. 2018;90(3):126-35.
4. Чанг Ю.К., Лаббан Дж.Д., Гапин Дж.И., Этнье Дж.Л. Мозг Res. 2012;1453:87-101.
5. Ламбурн К., Томпоровски П. Brain Res. 2010;1341:12-24.
6. Макморрис Т., Хейл Б.Дж. Познание мозга 2012;80(3):338-51.
7. Авраам, В.К. и Медведь, М.Ф. Тренды Нейроси. 1996 год; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, et al. Неврология. 1995 год; 67:799-807.
9. Авраам, WC. Нат Рев Нейроски. 2008 г.; 9:387.
10. Премжи А., Зилук А. и Нельсон А. Дж. БМС Нейроски. 2010 г.; 11:91.
11. Фитцджеральд П.Б., Фонтан С., Даскалакис З.Дж. Клин Нейрофизиол. 2006 декабрь; 117 (12): 2584-96.
12. Треббастони А., Пичиорри Ф., Д'Антонио Ф., Кампанелли А. и др.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et al., Clin Neurophysiol 2021 Feb; 132(2):315-322.
14. Миранда М., Моричи Дж. Ф., Занони М. Б., Бекинштейн П. Front Cell Neurosci. 2019;13:363.
15. Бечара Р.Г., Лайн Р., Келли А.М. Поведение мозга Res. 2014; 275:297-306.
16. Гриффин Э.В., Маллалли С., Фоли С., Уормингтон С.А., О'Мара С.М., Келли А.М. Физиол Поведение. 2011;104(5):934-41.
17. Хримян Л., Обри А., Рамос-Броссье М., Руссо А., Морисо С., Нико А-С и др. J Эксперт Мед. 2017;214(10):2859-73.
18. Космидис С., Полизос А., Харви Л., Юссеф М., Денни К.А., Драновски А. и др. Сотовые отчеты. 2018;25(4):959-73. е6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID, et al. Кость. 2019;123:23-7.
20. Левингер И., Джерумс Г., Степто Н.К., Паркер Л., Серпиелло Ф.Р., МакКонелл Г.К. и др. Джей Боун Шахтер Рез. 2014;29(12):2571-6.
21. Левингер И., Зебазе Р., Джерумс Г., Хэйр Д.Л., Селиг С., Симан Э. Остеопорос Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Николини С., Михальски Б., Топп С. и др., Неврология. 2020 15 июня; 437: 242-255.
23. Николини С., Фанесток М., Гибала М., Нельсон А.Дж. Неврология. 2021 1 марта; 457: 259-282.
24. Эль-Сайес Дж., Турко К.В., Скелли Л.Е., Николини С., Фанесток М., Гибала М.Дж. и др. Неврология. 2019;410:29-40.
25. Николини С., Топп С., Харасим Д., Михальски Б., Фанесток М., Гибала М.Дж. и др. Физиологические отчеты. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Нейроизображение. 2018;169:117-2
27. Халикас А., Гибас К.Дж. Синдром метаболического диабета. 2018 ноябрь;12(6):1141-1146.
28. Дальгрен Х., Гибас К.Дж. Синдром метаболического диабета. 2018 сен; 12 (5): 819-822.
29. Литтл Дж. П., Гиллен Дж. Б., Персиваль М. Е., Сафдар А., Тарнопольский М. А. и др., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE et al., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Филлипс Б.Е., Келли Б.М., Лилья М., Понсе-Гонсалес Дж.Г. и др., 2017 г.) Front Endocrinol (Лозанна) 2017. 8:229.
32. Фассетт Х.Дж., Турко К.В., Эль-Сайес Дж., Лулик Т., Бейкер С., Ричардсон Б., Нельсон А.Дж. Фронт Нейрол. 2017. 4;8:380.
33. С.А.П. Чабб, Э. Бирнс, Л. Мэннинг, Дж. П. и др., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), стр. 90-99.
34. Премджи, А., Зилук, А., и Нельсон, А. Дж. (2010).. Неврология BMC, 11, 91.
35. Джонс, С.Б., Лулич, Т., Бейли, А.З., Маккензи, Т.Н., Ми, Ю.К., Томмердал, М., и Нельсон, А.Дж. (2016). Журнал нейрофизиологии, 115 (5), 2681-2691.
36. Фассет, Х.Дж., Турко, К.В., Эль-Сайес, Дж., Лулик, Т., Бейкер, С., Ричардсон, Б., и Нельсон, А.Дж. (2017). Границы в неврологии, 8, 380.
37. Премжи, А., Рай, Н., и Нельсон, А. (2011). PloS один, 6(5), e20023.