Les effets de l'exercice sur la plasticité synaptique chez les personnes atteintes de troubles cognitifs légers et dans le vieillissement en bonne santé.

Contexte : La recherche proposée étudiera l'hypothèse selon laquelle l'exercice améliore la cognition en améliorant la plasticité synaptique chez les personnes atteintes de MCI et en vieillissant. La plasticité synaptique fait référence aux modifications de l'efficacité synaptique qui sont la conséquence de l'activité inhérente d'un neurone. La plasticité synaptique est fondamentale pour préserver et créer des souvenirs et au niveau de la synapse, est le résultat d'un afflux élevé de Ca2+ post-synaptique qui produit une potentialisation à long terme (LTP) (7,8,9). La recherche proposée est la première à évaluer si la plasticité synaptique est améliorée après un entraînement physique chez les personnes atteintes de MCI. Si cela est confirmé, les travaux futurs identifieront des substituts à l'exercice qui altèrent la plasticité synaptique puisque tous les individus ne sont pas capables de faire de l'exercice.

Le trouble cognitif léger (MCI) est le stade précédant le déclin plus grave de la démence. Le MCI affecte environ 15 % à 20 % des personnes de plus de 65 ans, avec environ 10 % à 15 % de celles qui évoluent vers la démence chaque année (1, 2). Au milieu des défis actuels liés au développement de médicaments modificateurs de la maladie, des interventions non pharmacologiques, y compris l'exercice, sont recommandées dans le cadre de la prise en charge globale du MCI (3) sur la base des effets positifs de l'exercice sur les performances cognitives (4-6).

Chez l'homme, la plasticité synaptique peut être évaluée in vivo par l'administration de deux formes de stimulation magnétique transcrânienne (TMS). Celles-ci sont appelées stimulation thêta intermittente (iTBS) et TMS répétitive à 5 Hz (rTMS à 5 Hz). Les deux formes délivrées sur le cortex moteur induisent une plasticité synaptique mesurée par des augmentations à court terme de l'efficacité de la voie corticospinale du cortex au muscle (10, 11). Ces effets sont analogues aux modèles animaux de LTP, car ils sont médiés par le glutamate et nécessitent la liaison du glutamate au niveau des récepteurs NMDA (11). Ainsi, chez l'homme, l'iTBS et la SMTr 5Hz sont des outils non invasifs pour évaluer si 1) le vieillissement et les populations MCI démontrent une plasticité synaptique et 2) des interventions telles que l'exercice peuvent améliorer l'ampleur de la plasticité synaptique. Par rapport aux témoins, les individus atteints de MCI présentent une plasticité synaptique émoussée, comme l'indique une réponse réduite à la SMTr à 5 Hz (12) et à l'iTBS (13). La question posée ici est de savoir si la plasticité synaptique peut être améliorée par l'exercice chez les personnes atteintes de MCI et dans la population vieillissante.

De nombreuses études ont étudié l'impact de l'exercice aigu sur la neurobiologie. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est un régulateur clé des processus cruciaux pour la cognition, l'apprentissage et la mémoire (14 -16). De même, une hormone dérivée de l'os appelée ostéocalcine (OCN) augmente après l'exercice (17, 18) et augmente le nombre de vésicules de BDNF transportées vers la synapse (19 - 21). L'ostéocalcine se trouve sous plusieurs isoformes différentes dans le sérum, et la forme impliquée dans les effets de l'exercice n'est pas connue (22, 23). La recherche proposée testera également l'hypothèse selon laquelle l'entraînement physique augmente le BDNF et l'OCN sériques dans le MCI et la population vieillissante et que ces changements seront corrélés avec des augmentations de la plasticité synaptique. Si cela est vrai, cela suggérerait que les augmentations induites par l'exercice du BDNF et de l'OCN sont une conséquence de l'altération de l'efficacité synaptique.

L'entraînement par intervalle d'intensité autodéterminée implique des périodes intermittentes d'exercices stimulants entrecoupées de courts intervalles de récupération (24,25). Cette formation est unique en ce sens que l'intensité est déterminée par les participants eux-mêmes. Ils sont tenus d'identifier un rythme qui représente un défi physique et d'évaluer leur effort perçu. Ce type de formation peut être réalisé par des participants de tous âges souffrant de diverses conditions sous-jacentes telles que le diabète de type 2 (38,39,40) et la maladie coronarienne (41,42) et l'obésité (43). L'exercice favorise l'amélioration cognitive (26) et peut être pratiqué chez les personnes atteintes de MCI (27). Dans une étude de cas, douze semaines d'entraînement par intervalles ont amélioré la cognition chez une femme atteinte de MCI (28).

La recherche proposée déterminera si un protocole d'exercice d'entraînement par intervalles d'intensité autodéterminé améliorera la plasticité synaptique chez les personnes atteintes de MCI et la population vieillissante.

Il y a deux objectifs spécifiques de l'étude proposée.

1. Quantifier la plasticité synaptique à la suite d'un entraînement par intervalles d'intensité autodéterminé chez les personnes âgées et chez les personnes atteintes de MCI.
2. Déterminer si les modifications de la plasticité synaptique sont en corrélation avec les modifications du BDNF sérique, de l'ostéocalcine et de la cognition.

Méthodes Intervention d'exercice (groupes A et C uniquement) Les individus participeront à 3 sessions d'entraînement à intervalle d'intensité autodéterminée, en utilisant un ergomètre à vélo, pendant 4 semaines conformément à notre expérience précédente en matière de rétention des participants (25). Les cotes d'effort perçu (RPE) seront mesurées à l'aide d'une échelle de 6 à 20 de Borg. (44). Les utilisateurs seront invités à faire de l'exercice sur un vélo stationnaire à une intensité où le RPE est difficile. Ce nombre sur l'échelle RPE sera différent pour différents participants avec différents niveaux de condition physique préexistante. L'aspect important est le sentiment individuel que l'exercice est un défi pour eux-mêmes. Le protocole de cyclisme comprend cinq intervalles de cyclisme d'une minute, entrecoupés de 1,5 minute de récupération (cyclage à un rythme lent pour faire baisser la fréquence cardiaque de l'individu). Les participants effectueront également un échauffement de 3 minutes et un refroidissement de 2 minutes pour une durée totale d'exercice de 17,5 minutes, comme nous l'avons signalé (25, 31). Le RPE sera acquis en demandant au participant de fournir sa note à la fin du dernier intervalle.

Mesures dépendantes

1. Des électrodes de surface de plasticité synaptique (9 mm Ag-Cl) seront utilisées pour enregistrer l'activité du premier muscle interosseux dorsal (FDI) de la main droite. L'électrode active sera placée sur le ventre musculaire. Pour réduire le bruit du signal, un sol humide sera enroulé autour de l'avant-bras. Les signaux EMG seront agrandis x1000 et filtrés en bande passante entre 20 et 2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Modèle 2024F, Bolton, Canada). Un convertisseur analogique-numérique sera utilisé pour numériser les données à 5 kHz (Power1401 ; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Royaume-Uni), avant d'être analysées via un logiciel commercial (Signal v7.01 ; Cambridge Electronics Design, Cambridge, Royaume-Uni). Le point chaud du muscle FDI droit est défini comme l'emplacement sur le cortex moteur gauche qui, lorsqu'il est stimulé par TMS, conduit systématiquement au plus grand MEP du muscle. Ce point sera trouvé et enregistré à l'aide de Brainsight Neuronavigation et TMS (Rogue Research, Montréal, Canada).

   Pour évaluer la plasticité synaptique, une TMS répétitive sera réalisée à l'aide d'une bobine en huit de diamètre intérieur de 70 mm avec un stimulateur Magstim Super Rapid2 Plus (Magstim, Whitland, Royaume-Uni). Des impulsions magnétiques biphasiques seront délivrées sur la zone motrice primaire de l'hémisphère dominant pour trouver la position optimale pour déclencher un MEP dans le premier muscle interosseux dorsal (FDI) controlatéral. Le protocole de stimulation intermittente en rafale thêta (iTBS) sera délivré à l'aide d'impulsions biphasiques en rafale de trois impulsions délivrées à 30Hz, dans des trains de 6Hz qui dureront 2s, cela sera suivi de 8s sans impulsion délivrée. iTBS sera répété pour un total de 612 impulsions à 80 % du seuil moteur actif (32). La moyenne de vingt potentiels évoqués moteurs (MEP) à impulsion unique sera enregistrée à partir du premier muscle interosseux dorsal de la main avant et immédiatement après iTBS délivré sur le cortex moteur primaire. En outre, un deuxième protocole sera utilisé pour évaluer la plasticité synaptique. Pour cela, les participants recevront environ 10 trains de 10 stimuli à une fréquence de 5Hz. L'intensité de stimulation sera fixée à 120% de rMT avec un intervalle inter-train de 2 minutes (11). Les MEP seront enregistrés au cours du premier et du dixième épisode d'un protocole 5Hz rTMS (12). Les deux protocoles TMS (iTBS et 5 Hz rTMS) produisent des augmentations de MEP dans les populations non MCI, et ce sont des effets induits par le glutamate médiés par la LTP au niveau des récepteurs NMDA. Le groupe C (non-MCI) servira de contrôle pour s'assurer que les protocoles de plasticité synaptique sont efficaces.

2. Fonction cognitive Les fonctions cognitives seront évaluées à l'aide de la batterie neuropsychologique uniforme du Centre national de coordination de la maladie d'Alzheimer, version 3 (UDSNB-3) comprenant l'évaluation cognitive de Montréal, la fluidité sémantique et verbale, les tests de création de sentiers, l'envergure des chiffres et le test de la figure complexe de Benson. et la tâche de nommage multilingue.
3. Le facteur neurotrope dérivé du cerveau et l'ostéocalcine Le sang sera prélevé par un phlébotomiste formé et certifié à jeun à partir d'une veine antécubitale en utilisant nos procédures standard. Sur un échantillon total de 6 ml de sang total, 2,5 ml seront prélevés dans des tubes PAXgeneTM Blood RNA (Qiagen/BD Diagnostics), et le reste sera prélevé dans un tube de prélèvement sanguin SST Gold de 4 ml sans additif. Après coagulation et centrifugation pour obtenir la fraction sérique, des dosages ELISA seront effectués pour le dosage du BDNF sérique (Human BDNF DuoSet, DY248) et de l'ostéocalcine totale intacte (Human Osteocalcin ELISA kit KAQ1381). Après incubation avec 5 mg/ml d'hydroxyapatite (391947, Sigma-Aldrich) pour éliminer l'OCN carboxylé (33), l'ostéocalcine sérique non carboxylée (unOCN) sera mesurée par ELISA. L'OCN carboxylé sera déterminé en soustrayant l'OCN non carboxylé de l'OCN total.
4. Expérience des participants Une échelle de type Likert (0 à 4) permettant aux participants d'évaluer leur appréciation de l'intervention de formation à intervalle d'intensité autodéterminé (groupes A et C) et de l'expérience de recherche globale.

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