경미한 인지장애와 건강한 노화에서 운동이 시냅스 가소성에 미치는 영향.

배경: 제안된 연구는 운동이 MCI와 노화에 있는 개인의 시냅스 가소성을 강화하여 인지를 향상시킨다는 가설을 조사할 것입니다. 시냅스 가소성은 뉴런 고유의 활동의 결과인 시냅스 효능의 변화를 말합니다. 시냅스 가소성은 기억을 보존하고 생성하는 데 기본적이며 시냅스 수준에서 장기 강화(LTP)를 생성하는 시냅스 후 Ca2+의 높은 유입의 결과입니다(7,8,9). 제안된 연구는 MCI가 있는 개인의 운동 훈련 후 시냅스 가소성이 강화되는지 여부를 평가한 최초의 연구입니다. 확인되면 모든 개인이 운동할 수 있는 것은 아니기 때문에 향후 작업은 시냅스 가소성을 변경하는 운동 대체물을 식별할 것입니다.

경도 인지 장애(MCI)는 치매가 더 심각하게 쇠퇴하기 전의 단계입니다. MCI는 65세 이상 인구의 약 15%~20%에 영향을 미치며 매년 치매로 진행하는 사람의 ~10%~15%에 영향을 미칩니다(1, 2). 질병 수정 약물 개발에 대한 지속적인 도전 가운데 운동을 포함한 비약물적 개입이 인지 능력에 대한 운동의 긍정적인 효과(4-6)에 기초하여 전반적인 MCI 관리의 일부로 권장됩니다(3).

인간에서 시냅스 가소성은 두 가지 형태의 경두개 자기 자극(TMS)을 전달하여 생체 내에서 평가할 수 있습니다. 이를 간헐적 세타 버스트 자극(iTBS) 및 5Hz 반복 TMS(5Hz rTMS)라고 합니다. 운동 피질을 통해 전달되는 두 형태는 피질에서 근육으로 가는 피질 척수 경로의 효능의 단기 증가로 측정되는 시냅스 가소성을 유도합니다(10, 11). 이러한 효과는 글루타메이트에 의해 매개되고 NMDA 수용체에서 글루타메이트 결합이 필요하기 때문에 LTP의 동물 모델과 유사합니다(11). 따라서 인간에서 iTBS 및 5Hz rTMS는 1) 노화 및 MCI 인구가 시냅스 가소성을 나타내고 2) 운동과 같은 개입이 시냅스 가소성의 크기를 향상시킬 수 있는지 여부를 평가하는 비침습적 도구입니다. 대조군과 비교하여, MCI를 가진 개인은 5Hz rTMS(12) 및 iTBS(13)에 대한 반응 감소로 나타난 바와 같이 무딘 시냅스 가소성을 나타냅니다. 여기에 제기된 질문은 시냅스 가소성이 MCI가 있는 개인과 고령 인구에서 운동을 통해 향상될 수 있는지 여부입니다.

많은 연구에서 급성 운동이 신경 생물학에 미치는 영향을 조사했습니다. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)는 인지, 학습 및 기억에 중요한 프로세스의 핵심 조절자입니다(14-16). 유사하게, 오스테오칼신(OCN)이라는 뼈 유래 호르몬은 운동 후에 증가하고(17, 18) 시냅스로 운반되는 BDNF 소포의 수를 증가시킵니다(19 - 21). Osteocalcin은 혈청에서 여러 가지 isoforms에서 발견되며 운동 효과와 관련된 형태는 알려져 있지 않습니다(22, 23). 제안된 연구는 또한 운동 훈련이 MCI 및 고령화 인구에서 혈청 BDNF 및 OCN을 증가시키고 이러한 변화가 시냅스 가소성의 증가와 관련이 있다는 가설을 테스트할 것입니다. 사실이라면 이것은 운동으로 인한 BDNF 및 OCN의 증가가 시냅스 효능을 변경한 결과임을 시사합니다.

자체 결정 강도 간격 훈련에는 짧은 회복 간격이 산재된 간헐적인 도전적인 운동이 포함됩니다(24,25). 이 교육은 강도가 참가자 자신에 의해 결정된다는 점에서 독특합니다. 신체적으로 힘든 페이스를 식별하고 인지된 노력을 평가해야 합니다. 이러한 유형의 훈련은 제2형 당뇨병(38,39,40), 관상 동맥 질환(41,42) 및 비만(43)과 같은 다양한 기저 질환을 가진 모든 연령대의 참가자가 달성할 수 있습니다. 운동은 인지 개선을 촉진하고(26) MCI가 있는 개인에게 수행할 수 있습니다(27). 사례 연구에서 12주간의 인터벌 트레이닝은 MCI를 앓고 있는 한 여성의 인지 능력을 향상시켰습니다(28).

제안된 연구는 자기 결정 강도 간격 훈련 운동 프로토콜이 MCI 및 고령화 인구를 가진 개인의 시냅스 가소성을 향상시킬 것인지 여부를 결정할 것입니다.

제안된 연구에는 두 가지 구체적인 목표가 있습니다.

1. 노화 및 MCI가 있는 개인에서 자기 결정 강도 간격 훈련 후 시냅스 가소성을 정량화합니다.
2. 시냅스 가소성의 변화가 혈청 BDNF, 오스테오칼신 및 인지의 변화와 상관관계가 있는지 확인합니다.

방법 운동 개입(그룹 A 및 C에만 해당) 개인은 참가자 유지에 대한 이전 경험(25)에 따라 4주 동안 사이클 에르고미터를 사용하여 3개의 자기 결정 강도 간격 훈련 세션에 참여합니다. 운동 자각 등급(RPE)은 Borg의 6-20 척도를 사용하여 측정됩니다. (44). 사용자는 고정식 자전거에서 RPE가 어려운 강도로 운동하도록 요청받습니다. RPE 척도의 이 수치는 기존 피트니스 수준이 다른 참가자마다 다릅니다. 중요한 측면은 운동이 자신에게 도전적이라는 개인의 느낌입니다. 사이클링 프로토콜에는 1.5분의 회복(개인의 심박수를 낮추기 위해 느린 속도로 사이클링)이 포함된 5개의 1분 사이클링 간격이 포함됩니다. 참가자들은 또한 우리가 보고한 바와 같이(25, 31) 총 운동 시간 17.5분 동안 3분 워밍업과 2분 쿨다운을 수행합니다. RPE는 참가자에게 마지막 간격이 끝날 때 등급을 제공하도록 요청하여 획득합니다.

종속 조치

1. 시냅스 가소성 표면 전극(9mm Ag-Cl)은 오른손의 첫 번째 등골간근(FDI) 근육의 활동을 기록하는 데 사용됩니다. 활성 전극은 근육 배 위에 배치됩니다. 신호 노이즈를 줄이기 위해 젖은 바닥이 팔뚝을 감싸게 됩니다. EMG 신호는 1000배 확대되고 20-2.5kHz 사이에서 대역 통과 필터링됩니다(Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Canada). 상용 소프트웨어(Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK)를 통해 분석하기 전에 아날로그-디지털 변환기를 사용하여 5kHz(Power1401; Cambridge Electronics Design, 영국 캠브리지)에서 데이터를 디지털화합니다. 오른쪽 FDI 근육의 핫스팟은 TMS로 자극되었을 때 지속적으로 근육에서 가장 큰 MEP로 이어지는 왼쪽 운동 피질의 위치로 정의됩니다. 이 지점은 Brainsight Neuronavigation 및 TMS(Rogue Research, Montreal, Canada)를 사용하여 찾아 등록됩니다.

   시냅스 가소성을 평가하기 위해 Magstim Super Rapid2 Plus Stimulator(Magstim, Whitland, UK)가 있는 70mm 내경 8자형 코일을 사용하여 반복 TMS를 ​​수행합니다. Biphasic 자기 펄스는 우세한 반구의 1차 운동 영역에 전달되어 반대측 첫 번째 등골간근(FDI)에서 MEP를 유도하기 위한 최적의 위치를 ​​찾습니다. 간헐적 세타 버스트 자극(iTBS) 프로토콜은 2초 동안 지속되는 6Hz 트레인에서 30Hz로 전달되는 3개의 펄스의 버스트에서 2상 펄스를 사용하여 전달되며, 이후 8초 동안 펄스가 전달되지 않습니다. iTBS는 활성 운동 임계값(32)의 80%에서 총 612 펄스에 대해 반복됩니다. 평균 20개의 단일 펄스 모터 유발 전위(MEP)는 iTBS 전후에 손의 첫 번째 등골간근에서 기록됩니다. 일차 운동 피질을 통해 전달됩니다. 또한 두 번째 프로토콜은 시냅스 가소성을 평가하는 데 사용됩니다. 이를 위해 참가자는 5Hz의 주파수에서 약 10개의 자극 10열을 받게 됩니다. 자극 강도는 인터트레인 간격이 2분인 rMT의 120%로 설정됩니다(11). MEP는 5Hz rTMS 프로토콜(12)의 첫 번째 및 열 번째 시합 중에 기록됩니다. 두 TMS 프로토콜(iTBS 및 5Hz rTMS)은 비 MCI 집단에서 MEP의 증가를 가져오며 이는 NMDA 수용체에서 LTP에 의해 매개되는 글루타메이트 구동 효과입니다. 그룹 C(비 MCI)는 시냅스 가소성 프로토콜이 효과적인지 확인하는 컨트롤 역할을 합니다.

2. 인지 기능 인지 기능은 Montreal Cognitive Assessment, Semantic and Verbal Fluency, Trail-making Tests, Digit Span, Benson Complex Figure Test로 구성된 National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set Neuropsychological Battery, Version 3(UDSNB-3)를 사용하여 평가됩니다. 다국어 명명 작업.
3. Brain Derived Neurotropic Factor 및 Osteocalcin 혈액은 표준 절차를 사용하여 금식 상태에서 전주정맥에서 훈련되고 인증된 채혈사가 수집합니다. 총 6ml의 전혈 샘플에서 2.5ml가 PAXgeneTM Blood RNA 튜브(Qiagen/BD Diagnostics)에 수집되고 나머지는 4ml의 무첨가 SST 골드 혈액 수집 튜브에 수집됩니다. 혈청 분획을 얻기 위한 응고 및 원심분리 후, 혈청 BDNF(Human BDNF DuoSet, DY248) 및 총 온전한 오스테오칼신(Human Osteocalcin ELISA 키트 KAQ1381)의 결정을 위해 ELISA 검정을 수행할 것이다. 카르복실화 OCN(33)을 제거하기 위해 5 mg/ml 하이드록실아파타이트(391947, Sigma-Aldrich)와 함께 인큐베이션한 후, 혈청 비카르복실화 오스테오칼신(unOCN)을 ELISA로 측정할 것입니다. 카르복실화된 OCN은 총 OCN에서 카르복실화되지 않은 OCN을 빼서 결정됩니다.
4. 참가자 경험 참가자가 자기 결정 강도 간격 훈련 개입(그룹 A 및 C)과 전반적인 연구 경험의 즐거움을 평가하기 위한 리커트 유형 척도(0~4).

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