Účinky cvičení na synaptickou plasticitu u jedinců s mírnou kognitivní poruchou a ve zdravém stárnutí.

Východiska: Navrhovaný výzkum bude zkoumat hypotézu, že cvičení zlepšuje kognici zvýšením synaptické plasticity u jedinců s MCI a ve stáří. Synaptická plasticita se týká změn v synaptické účinnosti, které jsou důsledkem vlastní aktivity neuronu. Synaptická plasticita je zásadní pro uchování a vytváření vzpomínek a na úrovni synapse je výsledkem vysokého přílivu postsynaptického Ca2+, který vede k dlouhodobé potenciaci (LTP) (7,8,9). Navrhovaný výzkum je prvním, který posuzuje, zda se synaptická plasticita po cvičení u jedinců s MCI zvýší. Pokud se to potvrdí, budoucí práce určí náhrady za cvičení, které mění synaptickou plasticitu, protože ne všichni jedinci jsou schopni cvičení.

Mírná kognitivní porucha (MCI) je stádiem před závažnějším ústupem demence. MCI postihuje odhadem 15 % až 20 % lidí starších 65 let, přičemž ~ 10 % až 15 % těch, kteří progredují do demence každý rok (1, 2). Uprostřed pokračujících problémů ve vývoji léků modifikujících onemocnění se doporučují nefarmakologické intervence včetně cvičení jako součást celkového řízení MCI (3) na základě pozitivních účinků cvičení na kognitivní výkon (4–6).

U lidí lze synaptickou plasticitu hodnotit in vivo dodáním dvou forem transkraniální magnetické stimulace (TMS). Tyto se nazývají intermitentní theta-burst stimulace (iTBS) a 5Hz repetitivní TMS (5Hz rTMS). Obě formy dodané přes motorickou kůru indukují synaptickou plasticitu měřenou krátkodobým zvýšením účinnosti kortikospinální dráhy z kůry do svalu (10, 11). Tyto účinky jsou analogické se zvířecími modely LTP, protože jsou zprostředkovány glutamátem a vyžadují vazbu glutamátu na NMDA receptory (11). U lidí jsou tedy iTBS a 5Hz rTMS neinvazivními nástroji k posouzení, zda 1) stárnutí a populace MCI vykazují synaptickou plasticitu a 2) zásahy, jako je cvičení, mohou zvýšit velikost synaptické plasticity. Ve srovnání s kontrolami vykazují jedinci s MCI otupenou synaptickou plasticitu, jak je indikováno sníženou odpovědí na 5Hz rTMS (12) a iTBS (13). Zde položená otázka zní, zda lze synaptickou plasticitu zvýšit cvičením u jedinců s MCI a u stárnoucí populace.

Mnoho studií zkoumalo dopad akutního cvičení na neurobiologii. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) je klíčovým regulátorem procesů rozhodujících pro kognici, učení a paměť (14-16). Podobně se hormon pocházející z kostí nazývaný osteokalcin (OCN) zvyšuje po cvičení (17, 18) a zvyšuje počet vezikulů BDNF transportovaných do synapse (19 - 21). Osteokalcin se v séru nachází v několika různých izoformách a forma podílející se na účincích cvičení není známa (22, 23). Navrhovaný výzkum bude také testovat hypotézu, že cvičební trénink zvyšuje sérové ​​BDNF a OCN u MCI a stárnoucí populace a že tyto změny budou korelovat se zvýšením synaptické plasticity. Pokud je to pravda, naznačuje to, že zvýšení BDNF a OCN vyvolané cvičením je důsledkem změny synaptické účinnosti.

Intervalový trénink podle sebeurčené intenzity zahrnuje přerušované záchvaty náročného cvičení prokládané krátkými intervaly zotavení (24,25). Tento trénink je unikátní v tom, že intenzitu si určují sami účastníci. Jsou povinni určit tempo, které je fyzicky náročné, a ohodnotit vnímanou námahu. Tohoto typu tréninku mohou dosáhnout účastníci všech věkových kategorií s různými základními onemocněními, jako je diabetes typu 2 (38,39,40) a onemocnění koronárních tepen (41,42) a obezita (43). Cvičení podporuje kognitivní zlepšení (26) a může být prováděno u jedinců s MCI (27). V případové studii dvanáct týdnů intervalového tréninku zlepšilo kognici u jedné ženy žijící s MCI (28).

Navrhovaný výzkum určí, zda cvičební protokol Intervalového tréninku s vlastním určením zvýší synaptickou plasticitu u jedinců s MCI a stárnoucí populace.

Navrhovaná studie má dva specifické cíle.

1. Kvantifikovat synaptickou plasticitu po sebeurčeném intervalovém tréninku intenzity u stárnutí au jedinců s MCI.
2. Zjistit, zda změny v synaptické plasticitě korelují se změnami v séru BDNF, osteokalcinu a kognitivních funkcí.

Metody Cvičební intervence (pouze skupiny A a C) Jednotlivci se zúčastní 3 lekcí intervalového tréninku Self Determined Intensity Interval za použití cyklického ergometru po dobu 4 týdnů v souladu s našimi předchozími zkušenostmi s udržením účastníků (25). Hodnocení vnímané námahy (RPE) bude měřeno pomocí Borgovy stupnice 6-20. (44). Uživatelé budou požádáni, aby cvičili na stacionárním kole s intenzitou, při které je RPE náročné. Toto číslo na stupnici RPE se bude lišit pro různé účastníky s různou úrovní již existující zdatnosti. Důležitým aspektem je individuální pocit, že cvičení je pro ně náročné. Cyklistický protokol zahrnuje pět 1minutových intervalů cyklování, proložených 1,5 minutou zotavení (cyklování pomalým tempem, aby se snížil srdeční tep jednotlivce). Účastníci také provedou 3minutové zahřátí a 2minutové ochlazení na celkovou dobu cvičení 17,5 minuty, jak jsme uvedli (25, 31). RPE bude získáno tak, že účastník požádá o poskytnutí svého hodnocení na konci posledního intervalu.

Závislá opatření

1. Elektrody Synaptic Plasticity Surface (9mm Ag-Cl) budou použity k záznamu aktivity prvního dorzálního mezikostního svalu (FDI) pravé ruky. Aktivní elektroda bude umístěna přes svalové břicho. Pro snížení šumu signálu bude mokrá zem obalena kolem předloktí. Signály EMG budou zvětšeny x1000 a filtrovány pásmovou propustí mezi 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Kanada). Analogově-digitální převodník bude použit k digitalizaci dat při 5 kHz (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK), před tím, než budou analyzována prostřednictvím komerčního softwaru (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK). Hotspot pravého svalu FDI je definován jako umístění na levé motorické kůře, které při stimulaci TMS trvale vedlo k největšímu MEP ve svalu. Tento bod bude nalezen a zaregistrován pomocí Brainsight Neuronavigation a TMS (Rogue Research, Montreal, Kanada).

   K posouzení synaptické plasticity bude prováděna opakovaná TMS s použitím osmičkové cívky s vnitřním průměrem 70 mm se stimulátorem Magstim Super Rapid2 Plus (Magstim, Whitland, UK). Přes primární motorickou oblast dominantní hemisféry budou vysílány bifázové magnetické pulzy, aby se nalezla optimální poloha pro vyvolání MEP v kontralaterálním prvním dorzálním mezikostním (FDI) svalu. Protokol přerušované stimulace theta burstem (iTBS) bude poskytován pomocí dvoufázových pulzů v sérii tří pulzů dodávaných při 30 Hz, v 6Hz sledech, které budou trvat 2 s, po nich bude následovat 8 s bez pulzu. iTBS se bude opakovat pro celkem 612 pulzů při 80 % aktivního motorického prahu (32). Průměr dvaceti jednopulzních motorických evokovaných potenciálů (MEP) bude zaznamenán z prvního dorzálního mezikostního svalu ruky před a bezprostředně po iTBS dodávané přes primární motorickou kůru. Dále bude k posouzení synaptické plasticity použit druhý protokol. K tomu účastníci obdrží přibližně 10 vlaků po 10 podnětech o frekvenci 5Hz. Intenzita stimulace bude nastavena na 120 % rMT s intervalem mezi vlaky 2 minuty (11). Poslanci EP budou nahráváni během prvního a desátého kola protokolu 5Hz rTMS (12). Oba protokoly TMS (iTBS a 5 Hz rTMS) vedou ke zvýšení MEP v populacích bez MCI, a to jsou účinky řízené glutamátem zprostředkované LTP na NMDA receptorech. Skupina C (non-MCI) bude sloužit jako kontrola pro zajištění účinnosti protokolů synaptické plasticity.

2. Kognitivní funkce Kognitivní funkce budou hodnoceny pomocí Neuropsychologické baterie Národního koordinačního centra pro Alzheimerovu chorobu, verze 3 (UDSNB-3), která se skládá z Montrealského kognitivního hodnocení, sémantické a verbální plynulosti, testů tvorby stop, Digit Span, Bensonova komplexního figurového testu a Úkol vícejazyčného pojmenování.
3. Neurotropní faktor odvozený od mozku a osteokalcin Krev bude odebrána vyškoleným a certifikovaným flebotomem na lačno z antekubitální žíly pomocí našich standardních postupů. Z celkového vzorku 6 ml plné krve bude 2,5 ml odebráno do zkumavek PAXgeneTM Blood RNA (Qiagen/BD Diagnostics) a zbytek bude odebrán do 4ml zlaté zkumavky pro odběr krve SST bez aditiv. Po sražení a odstředění pro získání sérové ​​frakce budou provedeny testy ELISA pro stanovení sérového BDNF (Human BDNF DuoSet, DY248) a celkového intaktního osteokalcinu (souprava Human Osteocalcin ELISA KAQ1381). Po inkubaci s 5 mg/ml hydroxylapatitu (391947, Sigma-Aldrich) k odstranění karboxylovaného OCN (33) bude měřen sérový nekarboxylovaný osteokalcin (unOCN) pomocí ELISA. Karboxylovaný OCN se určí odečtením nekarboxylovaného OCN od celkového OCN.
4. Zkušenosti účastníka Škála typu likert (0 až 4) pro účastníky k hodnocení jejich potěšení z tréninkové intervence s intervalem vlastní určené intenzity (skupiny A a C) a celkové zkušenosti z výzkumu.

Reference

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D a kol. Neurologie. 2018;90(3):126-35.
4. Chang Y-K, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Brain Res. 2012;1453:87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Brain Res. 2010;1341:12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. Brain Cogn. 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC a medvěd, MF. Trendy Neurosci. 1996; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, a kol. Neurověda. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A, a Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ.Clin Neurophysiol. Prosinec 2006;117(12):2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A et al.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E a kol., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019;13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly ÁM. Behav Brain Res. 2014;275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Physiol Behav. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot A-S a kol. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A, et al. Zprávy buňky. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID a kol. Kost. 2019;123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK a kol. J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, a kol., Neuroscience. 15. června 2020; 437: 242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Neurověda. 1. března 2021;457:259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ a kol. Neurověda. 2019;410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ a kol. Fyziologické zprávy. 2019; 7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et al. Neuroobraz. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. listopad 2018;12(6):1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 září;12(5):819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA et al., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE a kol., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG a kol., 2017.) Front Endocrinol (Lausanne) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Přední Neurol. 2017. 4;8:380.
33. MÍZA. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J. P. a kol., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), pp. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, A. J. (2010).. BMC neuroscience, 11, 91.
35. Jones, C. B., Lulic, T., Bailey, A. Z., Mackenzie, T. N., Mi, Y. Q., Tommerdahl, M., & Nelson, A. J. (2016). Journal of neurophysiology, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, H. J., Turco, C. V., El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B., & Nelson, A. J. (2017). Hranice v neurologii, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N., & Nelson, A. (2011). PloS one, 6(5), e20023.