Harjoituksen vaikutukset synaptiseen plastisuuteen henkilöillä, joilla on lievä kognitiivinen vamma, ja terveenä ikääntymisenä.

Taustaa: Ehdotettu tutkimus tutkii hypoteesia, jonka mukaan liikunta parantaa kognitiota lisäämällä synaptista plastisuutta yksilöillä, joilla on MCI ja ikääntyminen. Synaptinen plastisuus viittaa synaptisen tehokkuuden muutoksiin, jotka ovat seurausta hermosolun luontaisesta aktiivisuudesta. Synaptinen plastisuus on olennaista muistojen säilyttämiselle ja luomiselle, ja synapsin tasolla se on tulosta postsynaptisen Ca2+:n suuresta virtauksesta, joka tuottaa pitkäaikaisen potentiation (LTP) (7,8,9). Ehdotettu tutkimus on ensimmäinen, joka arvioi, paraneeko synaptinen plastisuus harjoittelun jälkeen henkilöillä, joilla on MCI. Jos se vahvistetaan, tulevassa työssä löydetään harjoituksen korvikkeita, jotka muuttavat synaptista plastisuutta, koska kaikki ihmiset eivät pysty harjoittelemaan.

Lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI) on vaihe ennen dementian vakavampaa vähenemistä. MCI vaikuttaa arviolta 15–20 %:iin yli 65-vuotiaista ihmisistä, ja noin 10–15 % heistä etenee dementiaan vuosittain (1, 2). Keskellä jatkuvaa sairauksia modifioivien lääkkeiden kehittämishaasteita suositellaan ei-lääketieteellisiä interventioita, mukaan lukien harjoittelua, osana yleistä MCI-hallintaa (3) perustuen harjoituksen positiivisiin vaikutuksiin kognitiiviseen suorituskykyyn (4-6).

Ihmisillä synaptista plastisuutta voidaan arvioida in vivo antamalla kaksi muotoa transkraniaalista magneettista stimulaatiota (TMS). Näitä kutsutaan katkonaiseksi theta-purskestimulaatioksi (iTBS) ja 5 Hz:n toistuvaksi TMS:ksi (5 Hz rTMS). Molemmat motorisen aivokuoren yli kuljetetut muodot indusoivat synaptista plastisuutta mitattuna lyhyellä aikavälillä aivokuoresta lihakseen kulkevan kortikospinaalisen reitin tehokkuuden lisääntymisellä (10, 11). Nämä vaikutukset ovat analogisia LTP:n eläinmalleille, koska ne ovat glutamaattivälitteisiä ja vaativat glutamaatin sitoutumista NMDA-reseptoreihin (11). Näin ollen ihmisillä iTBS ja 5 Hz rTMS ovat ei-invasiivisia työkaluja sen arvioimiseksi, osoittavatko 1) ikääntyvä ja MCI-populaatiot synaptista plastisuutta ja 2) voivatko interventiot, kuten harjoitus, lisätä synaptisen plastisuuden suuruutta. Verrattuna verrokkeihin yksilöillä, joilla on MCI, on tylsistynyt synaptinen plastisuus, mikä osoittaa heikentyneenä vasteena 5 Hz:n rTMS:lle (12) ja iTBS:lle (13). Tässä esitetty kysymys on, voidaanko synaptista plastisuutta parantaa harjoituksella yksilöillä, joilla on MCI ja ikääntyvä väestö.

Monet tutkimukset ovat tutkineet akuutin harjoituksen vaikutusta neurobiologiaan. Aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF) on kognition, oppimisen ja muistin kannalta ratkaisevien prosessien avainsäätelijä (14-16). Samalla tavalla luuperäinen hormoni nimeltä osteokalsiini (OCN) lisääntyy harjoituksen jälkeen (17, 18) ja lisää synapsiin kuljetettujen BDNF-vesikkelien määrää (19 - 21). Osteokalsiinia löytyy seerumista useissa eri isoformeissa, eikä harjoituksen vaikutuksiin liittyvää muotoa tunneta (22, 23). Ehdotetulla tutkimuksella testataan myös hypoteesia, jonka mukaan harjoittelu lisää seerumin BDNF- ja OCN-arvoja MCI:ssä ja ikääntyvässä väestössä ja että nämä muutokset korreloivat synaptisen plastisuuden lisääntymisen kanssa. Jos pitää paikkansa, tämä viittaa siihen, että harjoituksen aiheuttamat BDNF:n ja OCN:n nousut ovat seurausta synaptisen tehon muuttamisesta.

Itsemääräisen intensiteetin intervalliharjoittelu sisältää jaksoittaisia ​​haastavia harjoituksia ja lyhyitä palautumisvälejä (24,25). Tämä koulutus on ainutlaatuinen siinä mielessä, että intensiteetin määräävät osallistujat itse. Heidän on tunnistettava vauhti, joka on fyysisesti haastava, ja arvioitava kokemansa rasitus. Tämäntyyppistä koulutusta voivat saavuttaa kaikenikäiset osallistujat, joilla on erilaisia ​​​​perussairauksia, kuten tyypin 2 diabetes (38, 39, 40) ja sepelvaltimotauti (41, 42) ja liikalihavuus (43). Harjoitus edistää kognitiivista paranemista (26) ja sitä voidaan suorittaa henkilöillä, joilla on MCI (27). Eräässä tapaustutkimuksessa kahdentoista viikon intervalliharjoittelu paransi kognitiota yhdellä MCI:tä sairastavalla naisella (28).

Ehdotettu tutkimus selvittää, parantaako itsemääritetty intensiteettiintervalliharjoitusprotokolla synaptista plastisuutta yksilöillä, joilla on MCI ja ikääntyvä väestö.

Ehdotetulla tutkimuksella on kaksi erityistä tavoitetta.

1. Synaptisen plastisuuden kvantifiointi itse määritellyn intensiteetin intervalliharjoittelun jälkeen ikääntyville ja henkilöille, joilla on MCI.
2. Sen määrittämiseksi, korreloivatko synaptisen plastisuuden muutokset seerumin BDNF:n, osteokalsiinin ja kognition muutosten kanssa.

Menetelmät Harjoitusinterventio (vain ryhmät A ja C) Yksilöt osallistuvat kolmeen Self Determined Intensity Interval -harjoittelukertaan pyöräergometrillä 4 viikon ajan aiemman kokemuksemme mukaisesti osallistujien säilyttämisestä (25). Koetetun rasituksen (RPE) arvot mitataan Borgin 6-20 asteikolla. (44). Käyttäjiä pyydetään harjoittelemaan paikallaan olevalla pyörällä sellaisella intensiteetillä, että RPE on haastavaa. Tämä luku RPE-asteikolla on erilainen eri osallistujille, joiden kuntotaso vaihtelee. Tärkeintä on yksilöllinen tunne siitä, että harjoitus on itselleen haastavaa. Pyöräilyprotokolla sisältää viisi, 1 minuutin pyöräilyväliä, joiden välissä on 1,5 minuuttia palautumista (pyöräile hitaaseen tahtiin yksilön sykkeen laskemiseksi). Osallistujat suorittavat myös 3 minuutin lämmittelyn ja 2 minuutin jäähdytyksen, joiden kokonaiskesto on 17,5 minuuttia, kuten olemme raportoineet (25, 31). RPE hankitaan pyytämällä osallistujaa antamaan luokitus viimeisen aikavälin lopussa.

Riippuvaiset toimenpiteet

1. Synaptic Plasticity Surface -elektrodeja (9 mm Ag-Cl) käytetään oikean käden ensimmäisen selkäluun välisen lihaksen (FDI) toiminnan tallentamiseen. Aktiivinen elektrodi asetetaan lihaksen vatsan päälle. Signaalimelun vähentämiseksi märkä maa kääritään kyynärvarren ympärille. EMG-signaalit suurennetaan x 1000 ja kaistanpäästösuodatetaan välillä 20-2,5 kHz (Intronix Technologies Corporation Model 2024F, Bolton, Kanada). Analogi-digitaalimuunninta käytetään tietojen digitoimiseen 5 kHz:llä (Power1401; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK), ennen kuin se analysoidaan kaupallisella ohjelmistolla (Signal v7.01; Cambridge Electronics Design, Cambridge, UK). Oikean FDI-lihaksen hotspot määritellään sijainniksi vasemmassa motorisessa aivokuoressa, joka TMS:llä stimuloituna johti jatkuvasti lihaksen suurimpaan MEP:hen. Tämä piste löydetään ja rekisteröidään käyttämällä Brainsight Neuronvigationia ja TMS:ää (Rogue Research, Montreal, Kanada).

   Synaptisen plastisuuden arvioimiseksi toistuva TMS suoritetaan käyttämällä 70 mm:n sisähalkaisijaa olevaa kahdeksaslukukelaa Magstim Super Rapid2 Plus -stimulaattorilla (Magstim, Whitland, UK). Kaksivaiheisia magneettipulsseja toimitetaan hallitsevan pallonpuoliskon ensisijaiselle motoriselle alueelle optimaalisen sijainnin löytämiseksi MEP:n aikaansaamiseksi kontralateraalisessa ensimmäisessä selkäluun välisessä (FDI) lihaksessa. Intermittent theta burst stimulation (iTBS) -protokolla toimitetaan käyttämällä kaksivaiheisia pulsseja kolmen pulssin purskeina 30 Hz:llä, 6 Hz:n sarjoissa, jotka kestävät 2 sekuntia. Tätä seuraa 8 sekuntia ilman pulssia. iTBS toistetaan yhteensä 612 pulssin ajan 80 prosentilla aktiivisen moottorin kynnysarvosta (32). Kahdenkymmenen yksipulssisen moottorin herätepotentiaalin (MEP) keskiarvo tallennetaan käden ensimmäisestä selkäluun välisestä lihaksesta ennen iTBS:ää ja välittömästi sen jälkeen. toimitetaan ensisijaisen motorisen aivokuoren yli. Lisäksi käytetään toista protokollaa synaptisen plastisuuden arvioimiseksi. Tätä varten osallistujat saavat noin 10 junaa 10 ärsykkeestä 5 Hz:n taajuudella. Stimuloinnin intensiteetti asetetaan 120 %:iin rMT:stä ja harjoitusten välinen aikaväli on 2 minuuttia (11). MEP-jäsenet tallennetaan 5 Hz rTMS-protokollan ensimmäisen ja kymmenennen ottelun aikana (12). Molemmat TMS-protokollat ​​(iTBS ja 5 Hz rTMS) lisäävät MEP:itä ei-MCI-populaatioissa, ja nämä ovat glutamaattivetoisia vaikutuksia, joita LTP välittää NMDA-reseptoreissa. Ryhmä C (ei-MCI) toimii kontrollina sen varmistamiseksi, että synaptiset plastisuusprotokollat ​​ovat tehokkaita.

2. Kognitiiviset toiminnot Kognitiivisia toimintoja arvioidaan käyttämällä National Alzheimerin Coordinating Centerin Uniform Data Set Neuropsychological Battery -järjestelmää, versiota 3 (UDSNB-3), joka koostuu Montrealin kognitiivisesta arvioinnista, semanttisesta ja verbaalisesta sujuvuudesta, poluntekotesteistä, numerovälitestistä, Bensonin monimutkaisesta kuviotestistä. ja monikielinen nimeämistehtävä.
3. Koulutettu ja sertifioitu flebotomisti kerää aivoperäisen neurotrooppisen tekijän ja osteokalsiiniveren paastotilassa kyynärpäälaskimosta vakiomenettelyjämme käyttäen. 6 ml:n kokoveren kokonaisnäytteestä 2,5 ml kerätään PAXgeneTM Blood RNA -putkiin (Qiagen/BD Diagnostics), ja loput kerätään 4 ml:n lisäainevapaaseen SST-kultaverenkeräysputkeen. Hyytymisen ja sentrifugoinnin jälkeen seerumifraktion saamiseksi suoritetaan ELISA-määritykset seerumin BDNF:n (Human BDNF DuoSet, DY248) ja kokonaisen ehjän osteokalsiinin (Human Osteocalcin ELISA Kit KAQ1381) määrittämiseksi. 5 mg/ml hydroksylapatiitin (391947, Sigma-Aldrich) kanssa karboksyloidun OCN:n (33) poistamiseksi inkuboinnin jälkeen seerumin karboksyloimaton osteokalsiini (unOCN) mitataan ELISA:lla. Karboksyloitu OCN määritetään vähentämällä karboksyloitumaton OCN kokonais-OCN:stä.
4. Osallistujakokemus Likert-tyyppinen asteikko (0-4), jonka avulla osallistujat voivat arvioida nauttivansa itsemääräämästä intensiteettivälistä (ryhmät A ja C) ja yleisestä tutkimuskokemuksesta.

Viitteet

1. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Arch Neurol. 2009;66(9):1151-7.
2. Roberts R, Knopman DS. Clin Geriatr Med. 2013;29(4):753-72.
3. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TS, Ganguli M, Gloss D, et ai. Neurologia. 2018;90(3):126-35.
4. Chang Y-K, Labban JD, Gapin JI, Etnier JL. Brain Res. 2012; 1453:87-101.
5. Lambourne K, Tomporowski P. Brain Res. 2010; 1341:12-24.
6. McMorris T, Hale BJ. Brain Cogn. 2012;80(3):338-51.
7. Abraham, WC ja karhu, MF. Trends Neurosci. 1996; 19:126-130.
8. Frey, U, Schollmeier, K, Reymann, KG, et ai. Neurotiede. 1995; 67:799-807.
9. Abraham, WC. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:387.
10. Premji, A, Ziluk, A ja Nelson, AJ. BMC Neurosci. 2010; 11:91.
11. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ.Clin Neurophysiol. 2006 joulukuu;117(12):2584-96.
12. Trebbastoni A, Pichiorri F, D'Antonio F, Campanelli A et ai.,
13. Colella D, Guerra A, Paparella G, Cioffi E et ai., Clin Neurophysiol 2021 Feb;132(2):315-322.
14. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Front Cell Neurosci. 2019; 13:363.
15. Bechara RG, Lyne R, Kelly ÁM. Behav Brain Res. 2014; 275:297-306.
16. Griffin ÉW, Mullally S, Foley C, Warmington SA, O'Mara SM, Kelly ÁM. Physiol Behav. 2011;104(5):934-41.
17. Khrimian L, Obri A, Ramos-Brossier M, Rousseaud A, Moriceau S, Nicot A-S, et ai. J Exp Med. 2017;214(10):2859-73.
18. Kosmidis S, Polyzos A, Harvey L, Youssef M, Denny CA, Dranovsky A, et ai. Soluraportit. 2018;25(4):959-73. e6.
19. Hiam D, Voisin S, Yan X, Landen S, Jacques M, Papadimitriou ID, et ai. Luu. 2019; 123:23-7.
20. Levinger I, Jerums G, Stepto NK, Parker L, Serpiello FR, McConell GK, et ai. J Bone Miner Res. 2014;29(12):2571-6.
21. Levinger I, Zebaze R, Jerums G, Hare DL, Selig S, Seeman E. Osteoporos Int. 2011;22(5):1621-6.
22. Nicolini C, Michalski B, Toepp S, et ai., Neuroscience. 2020 15. kesäkuuta; 437:242-255.
23. Nicolini C, Fahnestock M, Gibala M, Nelson AJ. Neurotiede. 2021, 1. maaliskuuta; 457:259-282.
24. El-Sayes J, Turco CV, Skelly LE, Nicolini C, Fahnestock M, Gibala MJ, et ai. Neurotiede. 2019; 410:29-40.
25. Nicolini C, Toepp S, Harasym D, Michalski B, Fahnestock M, Gibala MJ, et ai. Fysiologiset raportit. 2019;7(11):e14140.
26. Kujach S, Byun K, Hyodo K, Suwabe K, Fukuie T, Laskowski R, et ai. Neurokuva. 2018;169:117-2
27. Halikas A, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 marraskuu;12(6):1141-1146.
28. Dahlgren H, Gibas KJ. Diabetes Metab Syndr. 2018 syyskuu;12(5):819-822.
29. Little JP, Gillen JB, Percival ME, Safdar A, Tarnopolsky MA et al., 2011. J Appl Physiol 111:1554-1560.
30. Percival ME, Martin BJ, Gillen JB, Skelly LE et ai., J Appl Physiol 119:1303-1312.
31. Phillips BE, Kelly BM, Lilja M, Ponce-González JG, et ai., 2017.) Front Endocrinol (Lausanne) 2017. 8:229.
32. Fassett HJ, Turco CV, El-Sayes J, Lulic T, Baker S, Richardson B, Nelson AJ. Etu Neurol. 2017 4;8:380.
33. MAHLA. Chubb, E. Byrnes, L. Manning, J. P. et ai., J Clin Endocrinol Metab, 100 (2015), pp. 90-99.
34. Premji, A., Ziluk, A., & Nelson, A. J. (2010).. BMC neuroscience, 11, 91.
35. Jones, C. B., Lulic, T., Bailey, A. Z., Mackenzie, T. N., Mi, Y. Q., Tommerdahl, M. ja Nelson, A. J. (2016). Journal of neurophysiology, 115(5), 2681-2691.
36. Fassett, H. J., Turco, C. V., El-Sayes, J., Lulic, T., Baker, S., Richardson, B. ja Nelson, A. J. (2017). Neurologian rajat, 8, 380.
37. Premji, A., Rai, N., & Nelson, A. (2011). PloS one, 6(5), e20023.