TBIと不眠症の退役軍人のための概日タイミングの在宅測定の実現可能性 (Home DLMO)

背景と意義:

不眠症は、外傷性脳損傷 (TBI) の退役軍人の間で蔓延している問題です。 外傷性脳損傷の退役軍人は、負傷後に睡眠障害を経験することがよくあります。 不眠症は、睡眠の開始または維持の困難を特徴とする障害であり、外傷性脳損傷後に報告される最も一般的な睡眠障害です。 実際、外傷性脳損傷の退役軍人は、負傷していない仲間と比較して、将来の不眠症を発症する可能性が 50% 高くなります。

外傷性脳損傷後の不眠症の発症は、回復を遅らせ、機能障害の一因となる可能性があります。 通常の睡眠のTBI患者と比較して、不眠症の患者は、受傷後6か月で最大8倍の機能障害の可能性があります. 外傷性脳損傷後、米国 (U.S.) 睡眠不足の退役軍人は、痛みが生活に支障をきたしていると報告する可能性が高く、健康関連の生活の質が低下し、神経行動学的測定のパフォーマンスが低下しました。 大規模なサンプル研究では、不眠症は、外傷性脳損傷の直後と受傷後 1 年間の両方で、生活満足度の低下と関連していることがわかりました。 さらに、不眠症は、うつ病、慢性疼痛、疲労などの他のTBIの後遺症と強く関連しており、悪化させる可能性があり、TBIからのリハビリテーションと回復をさらに遅らせる可能性があります.

TBI の不眠症の根底にあるメカニズムは不均一であり、治療への「万能」アプローチでは不十分である可能性が高いことを示しています。 外傷性脳損傷後の不眠症の根底にある正確なメカニズムは不明のままですが、現存する研究は、外傷性脳損傷が睡眠と覚醒状態を調節する多くのシステムに影響を与える可能性があることを示唆しています. 不眠症は、睡眠の開始に関与する特定の脳領域 (例えば、基底前脳) への損傷が原因である可能性があります。 びまん性軸索損傷などの広範な脳損傷は、神経細胞シグナル伝達の混乱、細胞廃棄物副産物の蓄積、および有毒な代謝カスケードを通じて睡眠を妨げる可能性があります。 ホルモン系の摂動は、脳損傷後の不眠症にも関連しています。 さらに、痛み、うつ病、または心的外傷後ストレス障害 (PTSD) などの TBI の身体的および心理的後遺症は、不眠症に寄与する可能性があります。 したがって、不眠症の認知行動療法（CBTI）などの標準的なエビデンスに基づく治療の恩恵を受ける可能性のある退役軍人と、特定の根本的なメカニズムを標的とする強化された治療が必要な退役軍人を区別する必要があります。

TBI 後の不眠症に関係している、明確ではあるが十分に研究されていない因果メカニズムの 1 つは、概日系の混乱です。 概日リズムは、約 24 時間にわたって繰り返される生化学的、生理学的、または行動プロセスの変化であり、光への露出などの外部の手がかりに反応します。 概日リズムと望ましい睡眠タイミングの不一致 (すなわち、「概日不整合」) は、睡眠を妨げ、不眠症または概日リズム睡眠覚醒障害 (CRSD) として現れる可能性があります。 外傷性脳損傷後、概日不整合は一般的であり、睡眠調節 (メラトニン産生など) に関与する重要な概日リズムの摂動や、CSRD の発現に見られます。 これは、TBIが概日時計遺伝子の発現を調節不全にするためである可能性があり、これは昼/夜の活動リズムの混乱と相関しています。 外傷性脳損傷を概日不整合に結び付けるもう 1 つの潜在的な経路は免疫系であり、免疫系は概日系と双方向に通信し、外傷性脳損傷後に活性化されます。 TBI 後の炎症は概日非同期性 (組織、器官、および分子プロセス間の時間的調整の欠如) を誘発する可能性があり、その結果、恒常性制御が損なわれ、さらなる炎症、概日不整合、および結果として生じる後遺症の病理学的フィードバック ループが促進されます。 実際、睡眠覚醒障害を含むTBIから生じる多くの障害は、概日非同期化の場合にも観察され、TBIの症状における概日不整合をさらに示唆しています。

概日不整合の正確な検出とその後の修正は、外傷性脳損傷と不眠症の退役軍人の概日を標的とした治療 (「時間療法」) の有効性と機能的転帰を改善する可能性がある、ユニークで斬新で修正可能な治療目標を表しています。 不眠症の根底にある概日不整合を検出できないと、効果のない介入の選択につながる可能性があります。 概日リズムによる睡眠障害の治療には、個人の体内時計のタイミングやシグナル伝達の強さを修正することを目的とした、光と闇への一定時間の露出やメラトニンの補給などの専門的な治療アプローチが必要です。 この時計に作用することにより、クロノセラピーは睡眠と覚醒のサイクルのタイミングを調整し、不規則または断片化された睡眠を強化することができます. しかし、クロノセラピーを適切かつ効果的に実施するには、個人の生物時計の正確なタイミング (概日相) を理解する必要があります。これらの介入の効力は、昼夜を問わず体内で変化し、有益なものから効果のないもの、さらには有害なものまでさまざまです。 . たとえば、サーカディアン フェーズに基づいていない場合、睡眠制限療法 (CBTI の主要な構成要素) などの標準的な睡眠介入は、根底にある概日不整合に対処できなかったり、悪化させたりする可能性さえあります。 さらに、注意力の低下、日中の眠気、気分の乱れ、自律神経機能の調節不全など、急性睡眠制限に伴う副作用の程度は、介入開始前の個人の概日相によって異なります。 したがって、概日不整合の正確な測定は、プロバイダーが経験的にサポートされた時間療法 (単独または他の睡眠介入と組み合わせて) がいつ適応されるかを特定できるようにするだけでなく、プロバイダーが不眠症に対する時間療法の提供を最適化し、変化を監視するのにも役立ちます。サーカディアン フェーズ、それによって治療反応を改善します。

外傷性脳損傷の睡眠医学は、概日相を測定するための実用的な選択肢がないために妨げられています。 薄暗いメラトニン開始時間 (DLMO) は、現在、概日相を測定するための「ゴールド スタンダード」と見なされており、不眠症における概日不整合を特定するための重要なツールです。 しかし、DLMO の実験室での測定は時間と費用がかかりすぎます。患者は通常の就寝時刻の 6 ～ 8 時間前に収集施設に報告し、監督下の薄明かりの状態にとどまり、就寝時刻または就寝時刻まで頻繁にサンプル (唾液など) を提供する必要があるためです。後で。 このような要件により、臨床現場での DLMO の日常的な測定は実用的ではありません。 実際、DLMO のような概日周期の客観的マーカーのテストの欠如は、睡眠障害の診断と治療における概日不整合の特定における重大なギャップとして最近注目されています。 外傷性脳損傷における精密睡眠医学を進歩させるには、ヘルスケア提供者が概日相を実用的かつ正確に測定できるようにする実験室 DLMO の代替手段が必要です。

概日相評価のアクセシビリティと実用性を高める可能性のある DLMO 測定の新しい方法が開発されました。ただし、TBI と不眠症の退役軍人にとっての実現可能性は不明のままです。 過去 10 年間で、自宅で DLMO を測定するための 2 つの新しいアプローチが登場しました。 1 つ目は、自己収集した唾液サンプルで DLMO を直接テストすることです。 実験室の DLMO 測定と似ていますが、退役軍人は薄暗い条件下で頻繁に唾液サンプルを収集する必要がありますが、自己収集唾液により、退役軍人は収集手順中に自宅で快適に過ごすことができます。 このアプローチは、別の施設やサービスへの紹介の必要性を回避するため、臨床医による DLMO 測定の利用を増やすことができます。 初期の研究では、自己採取した唾液から DLMO を取得することが参加者の 85% 以上で実行可能であることが示されており、患者が採取手順を順守できることが示唆されています。 2 番目の新しいアプローチでは、患者の毎日の活動レベルと光への曝露から DLMO を間接的に測定します。 人間の概日ペースメーカーの確立された数学的モデルを採用することにより、DLMO は、1 日を通しての光曝露の量とタイミング、および睡眠のタイミングに基づいて推定できます。 興味深いことに、間接 DLMO 測定に必要なデータは、手首に装着するアクティグラフィ デバイスなどのウェアラブル センサー技術を介して受動的に取得できます。これは、概日相を最小限の患者負担で評価できることを意味します。 以前の研究では、このアプローチを使用して高いデータ取得率を達成し、わずか数日のアクティグラフィ データで DLMO の推定に成功しています。 さらに重要なことに、両方のホーム DLMO アプローチは、健康な参加者と睡眠障害のある参加者の実験室 DLMO に対して検証されており、臨床で使用するのに十分な精度で概日相を測定できることを示唆しています。

これらの最初の発見は有望ですが、外傷性脳損傷の退役軍人の不眠症のケアに適用するには、追加の作業が必要です. 各家庭の DLMO メソッドに固有の潜在的な障壁により、概日相の測定の成功が制限される場合があります。 たとえば、光への露出を避け、事前に指定された時間にサンプルを提供するなど、家庭での唾液採取の要件は、認知障害などの TBI 症状を経験している退役軍人にとっては難しい場合があります。 退役軍人が不注意に光センサーを衣服で覆ったり、評価期間中にデバイスを継続的に着用するのを忘れたりする可能性があるため、アクティグラフィーを使用する場合にも同様の問題が発生する可能性があります。 TBI と不眠症の退役軍人における在宅 DLMO メソッドの実現可能性を確立することは、臨床ケアにおけるそれらの実装のための重要な最初のステップです。

意義。 要約すると、外傷性脳損傷を伴う退役軍人の不眠症ケアの日常的な部分として概日相評価を行うことが決定的に必要とされていますが、その主要な方法である実験室 DLMO は、負担が大きいためほとんど使用されていません。 このプロジェクトは、家庭環境で DLMO を介して概日相を測定するための 2 つの実用的な方法の実現可能性を評価することにより、上記のギャップに対処します: 自己収集唾液による DLMO の直接測定と、活動および光曝露データによる DLMO の間接測定。 さらに、この研究は、外傷性脳損傷の退役軍人における概日不整合、機能障害、および睡眠障害の間の仮定された関係の最初の直接調査となります。 したがって、この研究からの発見は、生物学的タイミングと心理社会的要求の間の同期を回復することによって機能的成果を高めることを目標に、外傷性脳損傷の退役軍人向けに調整された睡眠介入の開発とテストに役立つ可能性があります。 たとえば、サーカディアン フェーズの正確でアクセス可能な測定により、プロバイダーは次のことができるようになります。 2) 外傷性脳損傷の退役軍人に、エビデンスに基づいた適切な睡眠介入 (時間療法または標準治療) を提供する。 3) 治療反応を監視し、それに応じて調整します。 最後に、この研究は、脳卒中、脊髄損傷、深刻な精神疾患の病歴を持つ人々を含む、リハビリテーション ケアを必要とするさまざまな人々に幅広い意味を持っています。

登録する人口の説明:

潜在的な参加者は、次の集団の 18 歳から 64 歳までの、意欲的で資格のあるすべての米軍退役軍人です。 2) 既存の臨床および研究データベース (例: ロッキー マウンテン精神疾患研究、教育および臨床センター [RM MIRECC] 研究データベース) 内のもの。

研究デザインと研究方法:

募集。 複数の手段を使用して、潜在的な参加者 (つまり、外傷性脳損傷および退役軍人健康局でケアを受けている不​​眠症の退役軍人) にこの研究プロジェクトについて通知します。 これには、手紙、チラシ、ソーシャル メディア、広告、プレゼンテーション、および/または退役軍人を治療する専門家が関与するものが含まれます。 RM MIRECC採用チームがお手伝いします。

ふるい分け。 研究チームのメンバーは、関心のある参加者に手順を説明し (電話またはビデオ会議を介して)、スクリーニング チェックリストを完成させます。 該当する場合、主介護者はスクリーニングとその後のセッションに招待されます。 スクリーニングに合格した人は、対面での適格性評価と同意/ベースラインのスケジュールが設定されます。

適格性、同意、およびベースライン評価。 インフォームド コンセントは、最初のスクリーニングに合格した関心のある参加者 (および該当する場合は、付帯データを取得するための介護者) から取得されます。 適格基準は、OSU TBI-ID、SCISD-R、および SCID の管理によって確立されます。 適格性が確認された後、調査チームのメンバーが、調査電子データ キャプチャ (REDCap) 調査システムを介して他の措置を管理します。 アクティグラフィーと家庭での唾液採取の日程が予定されています。 この時点で、唾液採取の前日に準備コールもスケジュールされます。

練習トレーニング セッション。 ベースライン評価（同じ訪問中）に続いて、練習セッションが行われるため、参加者はアクティグラフィー装置と家庭用唾液収集キット（Salimetrics、カリフォルニア州、米国）の使用方法を学ぶことができます。これらは両方とも参加者に提供されます。セッションの最後に、説明資料とともに。 練習セッションの最後に、研究タスクを理解する上で残っている問題に対処するために、簡単なスキルチェック (唾液採取手順のシミュレーションなど) が行われます。 さらに、練習セッションは最初の 4 人の研究参加者で試験的に実施され、必要に応じてプロトコルの調整が行われます。 唾液の収集を完了する方法に関するステップバイステップのビデオも、この研究のために作成され、研究の Web サイトでホストされます。 調査結果に基づいて、他の臨床医や研究者が使用できるように教育リソースが公開されます。 参加者には、自宅に最も近い返却 FedEx 施設 (唾液サンプルの返却用) の場所が提供されます。 ベースライン手順と練習セッションを完了する時間は 2.5 時間です。

アクティグラフィと睡眠日記のコレクション。 自宅の唾液メラトニン コレクションの前の 1 週間、参加者は利き手ではない手首に連続的にアクティグラフィー装置を装着するよう求められます。 光センサーが適切に機能するように、衣服などでデバイスを覆わないままにしておくように指示されます。 参加者はまた、毎日の睡眠日記を記入するよう求められます (5 分)。 彼らは、電子データ提出用の REDCap 電子メール リンクを毎朝受け取ります。 研究チームのメンバーが、睡眠日誌データの入力方法を説明します。 睡眠日記収集の週に、参加者は、日中に日記への回答が入力されない場合、フォローアップのリマインダーを (電話または電子メールで) 受け取ります。 参加者は、他の方法で日常生活を変更する必要はありません。

ホーム唾液コレクション。 収集前/準備の予約。 唾液採取の前日、参加者はプロセスを思い出させるために呼び出されます。 調査チームのメンバーは、各ステップを確認し、参加者が正しい収集時間を記録していることを確認し、質問に答えます。 唾液キットには、標本の保管と輸送に必要なすべての材料が含まれています (例: 7 つの事前にラベル付けされたクライオバイアル)。 唾液キットとともに、参加者には採集を容易にする常夜灯と、Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection プロトコルに基づく採集プロセスをガイドする配布資料が提供されます。 参加者は、唾液採取の 24 時間前からアルコールとカフェインを避け、採取当日は種の入った果物とバナナを避けるように求められます。 提供された配布資料には、方法遵守の自己報告チェック (例: 食物やカフェインを避けるなど) も含まれます。これは、客観的な光遵守チェックを補足します (次のセクションを参照)。

収集日。 典型的な自己申告による就寝時刻の 5.5 時間前に、参加者はすべての光源を可能な限り減らすよう求められます。 参加者は、薄暗い照明 (例: 40 ワットの電球の露出またはそれ以下のブラインドを閉めた状態) にとどまり、すべての電子スクリーンの輝度を可能な限り下げるように求められます。これは、光にさらされるとメラトニンの生成が阻害される可能性があるためです。 常夜灯は、家を暗くするのを助けるために提供されます。 遵守状況の確認として、唾液採取時の露光量を、既設のアクチグラフィー装置を用いて引き続き測定します。 また、収集期間中の昼寝、主要な食事、歯磨きは控えていただきますが、軽食はご自由にお召し上がりいただけます。 唾液の収集は、参加者の典型的な就寝時刻の 5 時間前に開始されます。 収集は、7 つのサンプルが得られるまで 1 時間ごとに行われます (就寝時刻の 5 時間前から通常の就寝時刻の 1 時間後まで)。 採卵前の10分間は、水以外の飲食は控え、水でうがいをしてください。 収集時に、参加者はラベル付きのクライオバイアルを使用して受動的なよだれを垂らし、収集時間を記録するよう求められます。 彼らは、唾液を積極的に収集するときは各唾液サンプルを冷蔵庫または冷凍庫に保存し、収集が終了したらすべての唾液サンプルを冷凍庫に保存するように求められます。用意された配送ラベル。 この時点で、参加者はアクティグラフィー装置を直接、または用意された配送ラベルを介して返却します。 DLMO のタイミングは、Salimetrics ラボ サービスによって決定されます。

定性的インタビュー。 研究を早期に中止した参加者（可能であれば）を含む、参加者（および該当する場合は介護者）に対して、簡単な質的インタビューが行われます。 これにより、潜在的なファシリテーターや障壁を含む、DLMO メソッドのユーザー エクスペリエンスに関するデータが提供されます。

データ分析計画:

目的 1. 各家庭の DLMO 測定方法は個別に評価され、70% の参加者が DLMO の測定に十分なデータを提供した場合に実行可能と見なされます。

目的 2. 線形回帰を実施して、概日不整合 (独立変数) と機能障害または睡眠障害 (従属変数) との関連を調べます。 機能障害は、WHODAS 2.0 要約スコアを使用して評価されます。 睡眠障害は、PROMIS 睡眠障害合計スコアを使用して評価されます。 概日不整合は、DLMO と睡眠日誌に基づく平均的な就寝時間との時間差として定義されます。 概日不整合の値は、ホーム DLMO メソッドごとに計算され、4 つの個別の統計モデルで評価されます。 すべてのモデルの共変量には、年齢、性別、抑うつ症状の重症度、および PTSD 症状の重症度が含まれます。