La viabilidad de la medición en el hogar del tiempo circadiano para veteranos con TBI e insomnio (Home DLMO)

Antecedentes y significado:

El insomnio es un problema generalizado entre los veteranos con lesión cerebral traumática (TBI). Los veteranos con TBI experimentan con frecuencia trastornos del sueño después de su lesión. El insomnio, un trastorno debilitante caracterizado por la dificultad para iniciar o mantener el sueño, es el trastorno del sueño más común informado después de una TBI. De hecho, los veteranos con TBI tienen un 50 % más de probabilidades de desarrollar insomnio en el futuro en comparación con sus compañeros no lesionados.

El desarrollo de insomnio después de una TBI puede retrasar la recuperación y contribuir a las deficiencias funcionales. En comparación con los pacientes con TBI con sueño normal, aquellos con insomnio tienen hasta ocho veces más probabilidades de deterioro funcional en los seis meses posteriores a la lesión. Post-TBI, Estados Unidos (EE. UU.) Los veteranos que no dormían bien eran más propensos a informar que el dolor interfería con sus vidas, tenían una calidad de vida relacionada con la salud disminuida y se desempeñaban peor en las medidas neuroconductuales. Un estudio de muestra grande encontró que el insomnio se asoció con una disminución de la satisfacción con la vida, tanto inmediatamente después de la TBI como un año después de la lesión. Además, el insomnio está fuertemente asociado y puede exacerbar otras secuelas de TBI, como depresión, dolor crónico y fatiga, lo que puede retrasar aún más la rehabilitación y recuperación de TBI.

Los mecanismos subyacentes al insomnio en TBI son heterogéneos, lo que indica que un enfoque de tratamiento de "talla única" probablemente sea inadecuado. Si bien se desconocen los mecanismos precisos que subyacen al insomnio después de una TBI, la investigación existente sugiere que la TBI puede afectar numerosos sistemas que regulan los estados de sueño y vigilia. El insomnio puede resultar del daño a regiones cerebrales específicas involucradas en la iniciación del sueño (p. ej., prosencéfalo basal). El daño cerebral generalizado, como la lesión axonal difusa, puede perturbar el sueño a través de la interrupción de la señalización neuronal, la acumulación de subproductos de desechos celulares y cascadas metabólicas tóxicas. La perturbación de los sistemas hormonales también está asociada con el insomnio después de una lesión cerebral. Además, las secuelas físicas y psicológicas de la lesión cerebral traumática, como el dolor, la depresión o el trastorno de estrés postraumático (TEPT), pueden contribuir al insomnio. Por lo tanto, es necesario diferenciar a los veteranos que pueden beneficiarse de los tratamientos estándar basados ​​en la evidencia, como la terapia conductual cognitiva para el insomnio (CBTI), y aquellos que pueden requerir tratamientos mejorados dirigidos a mecanismos subyacentes específicos.

Un mecanismo causal distinto, pero poco estudiado, implicado en el insomnio posterior a una LCT es la interrupción del sistema circadiano. Los ritmos circadianos son cambios en los procesos bioquímicos, fisiológicos o conductuales que se repiten en el transcurso de aproximadamente 24 horas y responden a señales externas, como la exposición a la luz. Un desajuste entre el horario de sueño circadiano y el deseado (es decir, "desalineación circadiana") puede perturbar el sueño, manifestándose como insomnio o trastornos del ritmo circadiano del sueño-vigilia (CRSD, por sus siglas en inglés) como trastornos de la fase del sueño retrasada o avanzada. Después de una TBI, la desalineación circadiana es común, como se observa en las perturbaciones de los ritmos circadianos clave involucrados en la regulación del sueño (p. ej., producción de melatonina), así como la manifestación de CSRD. Esto puede deberse a que la TBI desregula la expresión de los genes del reloj circadiano, lo que a su vez se correlaciona con la interrupción de los ritmos de actividad diurna/nocturna. Otra vía potencial que vincula la LCT con la desalineación circadiana es el sistema inmunitario, que se comunica bidireccionalmente con el sistema circadiano y se activa después de la LCT. La inflamación posterior a una LCT puede inducir desincronía circadiana, una falta de coordinación temporal entre tejidos, órganos y procesos moleculares, lo que perjudica el control homeostático y genera un ciclo de retroalimentación patológica de mayor inflamación, desalineación circadiana y las secuelas resultantes. De hecho, muchas deficiencias que surgen de TBI, incluidas las alteraciones del sueño y la vigilia, también se observan en casos de desincronización circadiana, lo que implica aún más la desalineación circadiana en la sintomatología de TBI.

La detección precisa y la subsiguiente corrección de la desalineación circadiana representa un objetivo de tratamiento único, novedoso y modificable que tiene el potencial de mejorar la eficacia de los tratamientos dirigidos al ritmo circadiano ("cronoterapias") y los resultados funcionales para los veteranos con TBI e insomnio. La falta de detección de la desalineación circadiana subyacente al insomnio puede conducir a la elección de una intervención ineficaz. El tratamiento de los trastornos del sueño impulsados ​​por el ritmo circadiano requiere enfoques de tratamiento especializados, como la exposición programada a la luz y la oscuridad o la suplementación con melatonina, que tienen como objetivo modificar el tiempo o la fuerza de señalización del reloj biológico interno del individuo. Al actuar sobre este reloj, las cronoterapias pueden ajustar el tiempo de los ciclos de sueño y vigilia y consolidar el sueño irregular o fragmentado. Sin embargo, la administración apropiada y eficaz de las cronoterapias requiere una comprensión de la sincronización precisa del reloj biológico del individuo (es decir, la fase circadiana), ya que la potencia de estas intervenciones varía a lo largo del día y la noche internos y puede variar desde saludable hasta ineficaz o incluso dañina. . Por ejemplo, cuando no están guiadas por la fase circadiana, las intervenciones de sueño estándar, como la terapia de restricción del sueño (el componente principal de CBTI), pueden no abordar la desalineación circadiana subyacente o incluso pueden exacerbarla. Además, el grado de efectos secundarios asociados con la restricción aguda del sueño, como problemas de atención, somnolencia diurna, estado de ánimo alterado y función autonómica desregulada, depende de la fase circadiana del individuo antes del inicio de la intervención. Por lo tanto, la medición precisa de la desalineación circadiana no solo permitiría a los proveedores identificar cuándo puede estar indicada una cronoterapia respaldada empíricamente (sola o en combinación con otras intervenciones del sueño), sino que también podría ayudar a los proveedores a optimizar la administración de cronoterapias para el insomnio y monitorear los cambios en fase circadiana, mejorando así la respuesta al tratamiento.

La medicina del sueño para TBI se ve obstaculizada por la falta de opciones pragmáticas para medir la fase circadiana. El tiempo de inicio de la melatonina en la luz tenue (DLMO) se considera actualmente el "estándar de oro" para medir la fase circadiana y es una herramienta importante para identificar la desalineación circadiana en el insomnio. Sin embargo, la medición de laboratorio de DLMO es prohibitiva en cuanto a tiempo y costo, ya que los pacientes deben presentarse en el centro de recolección de 6 a 8 horas antes de su hora típica de acostarse, permanecer en condiciones de poca luz supervisadas y dar muestras frecuentes (por ejemplo, saliva) hasta la hora de acostarse o más tarde. Dichos requisitos hacen que la medición de rutina de DLMO en entornos clínicos sea poco práctica. De hecho, la falta de pruebas para marcadores objetivos de la fase circadiana como DLMO se destacó recientemente como una brecha significativa en la identificación de la desalineación circadiana al diagnosticar y tratar los trastornos del sueño. Se necesitan alternativas a la DLMO de laboratorio que permitan a los proveedores de atención médica medir de manera pragmática y precisa la fase circadiana para avanzar en la medicina del sueño de precisión en TBI.

Se han desarrollado nuevos métodos de medición de DLMO que pueden mejorar la accesibilidad y la practicidad de la evaluación de la fase circadiana; sin embargo, se desconoce su viabilidad para los veteranos con TBI e insomnio. En la última década, surgieron dos nuevos enfoques para medir la DLMO en el hogar. El primero implica la prueba directa de DLMO en muestras de saliva recolectadas por uno mismo. Aunque es similar a la medición DLMO de laboratorio, en el sentido de que los Veteranos aún deben recolectar muestras de saliva frecuentes en condiciones de poca luz, la saliva recolectada por ellos mismos les permite a los Veteranos permanecer en la comodidad de sus propios hogares durante los procedimientos de recolección. Este enfoque podría aumentar la aceptación de la medición de DLMO por parte de los médicos, ya que evitaría la necesidad de una derivación a otro centro o servicio. La investigación inicial ha demostrado que la obtención de DLMO a partir de saliva recolectada por ellos mismos es viable para más del 85 % de los participantes, lo que sugiere que los pacientes pueden cumplir con los procedimientos de recolección. El segundo enfoque novedoso consiste en medir indirectamente la DLMO a partir de los niveles de actividad diaria y la exposición a la luz del paciente. Mediante el empleo de modelos matemáticos establecidos del marcapasos circadiano humano, DLMO se puede estimar en función de la cantidad y el momento de la exposición a la luz durante el día, así como el momento del sueño. De manera emocionante, los datos necesarios para la medición indirecta de DLMO se pueden adquirir de forma pasiva a través de la tecnología de sensor portátil, como un dispositivo de actigrafía de muñeca, lo que significa que la fase circadiana se puede evaluar con una carga mínima para el paciente. Investigaciones anteriores han logrado altas tasas de adquisición de datos utilizando este enfoque y estimaron con éxito DLMO con tan solo unos pocos días de datos de actigrafía. Más importante aún, ambos enfoques de DLMO en el hogar han sido validados contra DLMO de laboratorio en participantes sanos y participantes con trastornos del sueño, lo que sugiere que pueden medir la fase circadiana con suficiente precisión para usarse en la práctica clínica.

Si bien estos hallazgos iniciales son prometedores, se necesita más trabajo antes de que puedan aplicarse al cuidado del insomnio en veteranos con TBI. Las barreras potenciales inherentes a cada método DLMO doméstico pueden limitar la medición exitosa de la fase circadiana. Por ejemplo, los requisitos de la recolección de saliva en el hogar, como evitar la exposición a la luz y proporcionar muestras en momentos predeterminados, pueden ser difíciles para los veteranos que experimentan síntomas de TBI como deterioro cognitivo. Se pueden encontrar dificultades similares al usar la actigrafía, ya que los veteranos pueden cubrir el sensor de luz con la ropa sin darse cuenta u olvidarse de usar el dispositivo continuamente durante el período de evaluación. Establecer la viabilidad de los métodos DLMO en el hogar en veteranos con TBI e insomnio es un primer paso vital para su implementación en la atención clínica.

Significado. En resumen, existe una necesidad crucial de que la evaluación de la fase circadiana se convierta en una parte rutinaria de la atención del insomnio para los veteranos con TBI, sin embargo, la forma principal de hacerlo, el DLMO de laboratorio, rara vez se usa debido a su alto nivel de carga. Este proyecto abordará la brecha anterior mediante la evaluación de la viabilidad de dos métodos pragmáticos para medir la fase circadiana a través de DLMO en el entorno doméstico: la medición directa de DLMO a través de la saliva recolectada por uno mismo y la medición indirecta de DLMO a través de datos de actividad y exposición a la luz. Además, este estudio será la primera exploración directa de las relaciones hipotéticas entre la desalineación circadiana, el deterioro funcional y los trastornos del sueño en veteranos con TBI. Por lo tanto, los hallazgos de este estudio pueden informar el desarrollo y la prueba de intervenciones de sueño personalizadas para veteranos con TBI, con el objetivo de mejorar los resultados funcionales al restaurar la sincronía entre el tiempo biológico y las demandas psicosociales. Por ejemplo, la medición precisa y accesible de la fase circadiana permitirá a los proveedores: 1) detectar la desalineación circadiana subyacente en el insomnio que, de otro modo, pasaría desapercibida; 2) proporcionar a los Veteranos con TBI una intervención del sueño adecuada basada en la evidencia (es decir, cronoterapia o atención estándar); y 3) monitorear la respuesta al tratamiento y ajustar en consecuencia. Finalmente, esta investigación tiene amplias implicaciones para una variedad de poblaciones que buscan atención de rehabilitación, incluidas aquellas con antecedentes de accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal y enfermedades mentales graves.

Descripción de la Población a Inscribir:

Los participantes potenciales serán todos los veteranos militares de los EE. UU. dispuestos y elegibles de 18 a 64 años de edad de las siguientes poblaciones: 1) aquellos que buscan servicios ambulatorios en el Centro Médico Regional de Asuntos de Veteranos (VA) de las Montañas Rocosas; y 2) aquellos en las bases de datos clínicas y de investigación existentes (p. ej., la base de datos de investigación del Centro Clínico, Educativo y de Investigación de Enfermedades Mentales de las Montañas Rocosas [RM MIRECC]).

Diseño del estudio y métodos de investigación:

Reclutamiento. Se utilizarán múltiples medios para informar a los posibles participantes (es decir, veteranos con TBI e insomnio que reciben atención en la Administración de Salud de Veteranos) sobre este proyecto de investigación. Esto incluye cartas, volantes, redes sociales, anuncios, presentaciones y/o la participación de profesionales que tratan a veteranos. El equipo de reclutamiento de RM MIRECC ayudará.

Poner en pantalla. Un miembro del equipo de investigación explicará los procedimientos a los participantes interesados ​​(por teléfono o videoconferencia) y completará la lista de verificación de selección. Si corresponde, se invitará a los cuidadores principales a asistir a la evaluación y a las sesiones posteriores. Aquellos que pasen la evaluación serán programados para una evaluación de elegibilidad en persona y Consentimiento/Línea de base.

Elegibilidad, consentimiento y evaluación inicial. Se obtendrá el consentimiento informado de los participantes interesados ​​que pasen la evaluación inicial (y de los cuidadores, si corresponde, para obtener datos colaterales). Los criterios de elegibilidad se establecerán mediante la administración de OSU TBI-ID, SCISD-R y SCID. Luego de la confirmación de elegibilidad, un miembro del equipo de investigación administrará otras medidas a través del sistema de encuestas Research Electronic Data Capture (REDCap). Se programarán fechas de actigrafía y recolección de saliva a domicilio. En este momento, también se programará una llamada de preparación para el día anterior a la recolección de saliva.

Sesión práctica de entrenamiento. Luego de la evaluación inicial (durante la misma visita), se realizará una sesión de práctica para que el participante pueda aprender a usar el dispositivo de actigrafía y el kit de recolección de saliva en el hogar (Salimetrics, CA, EE. UU.), los cuales se le entregarán al participante. al final de la sesión junto con folletos instructivos. Al final de la sesión de práctica, se realizará una breve verificación de habilidades (p. ej., simular procedimientos de recolección de saliva) para abordar cualquier dificultad restante en la comprensión de las tareas de estudio. Además, la sesión de práctica se pondrá a prueba con los primeros cuatro participantes del estudio y se harán los ajustes necesarios al protocolo. También se creará un video paso a paso sobre cómo completar la recolección de saliva para este estudio y se alojará en un sitio web del estudio. Según los hallazgos del estudio, los recursos didácticos se harán públicos para que los utilicen otros médicos e investigadores. A los participantes se les proporcionarán las ubicaciones de las instalaciones de devolución de FedEx (para la devolución de muestras de saliva) más cercanas a su hogar. El tiempo para completar los procedimientos de referencia y la sesión de práctica será de 2,5 horas.

Colección de Actigrafía y Diarios de Sueño. Durante la semana anterior a la recolección de melatonina salival en el hogar, se les pedirá a los participantes que usen un dispositivo de actigrafía continuamente en su muñeca no dominante. Se les indicará que dejen el dispositivo descubierto, por ejemplo, debajo de la ropa, para permitir que el sensor de luz funcione correctamente. También se les pedirá a los participantes que completen un diario de sueño diario (5 minutos). Recibirán un enlace de correo electrónico de REDCap cada mañana para el envío electrónico de datos. Un miembro del equipo de investigación proporcionará instrucciones sobre cómo ingresar los datos del diario de sueño. Durante la semana de recopilación del diario de sueño, los participantes recibirán recordatorios de seguimiento (ya sea por teléfono o correo electrónico) si las respuestas del diario no se ingresan durante el día. No se requerirá que los participantes cambien sus rutinas diarias de ninguna otra manera.

Recolección de saliva casera. Cita previa a la recogida/preparación. El día anterior a la recolección de saliva, se llamará a los participantes para recordarles el proceso. El miembro del equipo de investigación repasará cada paso, se asegurará de que los participantes tengan registrados los tiempos de recolección correctos y responderá cualquier pregunta. El kit de saliva contiene todos los materiales necesarios para el almacenamiento y envío de muestras (p. ej., 7 crioviales preetiquetados). Junto con el kit de saliva, los participantes recibirán una luz nocturna para facilitar la recolección, así como un folleto para guiarlos a través del proceso de recolección basado en el protocolo Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection. Se les pedirá a los participantes que eviten el alcohol y la cafeína durante las 24 horas previas a la recolección de saliva y que eviten las frutas sin hueso y los plátanos durante el día de la recolección. El folleto provisto también incluirá controles autoinformados para el cumplimiento de los métodos (p. ej., evitar alimentos, cafeína), que complementarán el control objetivo del cumplimiento de la luz (consulte la siguiente sección).

Día de la colección. 5,5 horas antes de la hora habitual de acostarse, se les pedirá a los participantes que reduzcan todas las fuentes de luz tanto como sea posible. Se les pedirá a los participantes que permanezcan en condiciones de poca luz (p. ej., exposición a una bombilla de 40 vatios o menos, persianas cerradas) y que reduzcan todo el brillo de la pantalla electrónica tanto como sea posible durante el proceso de recolección de saliva, ya que la exposición a la luz puede inhibir la producción de melatonina. Se proporcionará la luz nocturna para ayudar a atenuar la luz de la casa. Como control de adherencia, se seguirá midiendo la exposición a la luz durante la recolección de saliva utilizando el dispositivo de actigrafía ya provisto. También se les pedirá a los participantes que se abstengan de tomar siestas, comer comidas importantes o cepillarse los dientes durante el período de recolección, pero se les permitirá consumir refrigerios ligeros. La recolección de saliva comenzará 5 horas antes de la hora habitual de acostarse del participante. La recolección se llevará a cabo cada hora hasta que se hayan obtenido 7 muestras (5 horas antes de la hora de acostarse hasta 1 hora después de la hora típica de acostarse). Durante los 10 minutos previos a cada recolección, se pedirá a los participantes que se abstengan de comer cualquier alimento o bebida que no sea agua y que se enjuaguen la boca con agua. En el momento de la recolección, se les pedirá a los participantes que proporcionen baba pasiva utilizando el criovial etiquetado y registren el tiempo de recolección. Se les pedirá que almacenen cada muestra de saliva en el refrigerador o congelador cuando recolecten saliva activamente y luego almacenen todas las muestras de saliva en el congelador una vez que finalice la recolección, hasta que estén listos para dejar las muestras en un lugar de envío de FedEx para el envío nocturno usando la etiqueta de envío preparada. En este punto, los participantes también devolverán el dispositivo de actigrafía en persona o mediante una etiqueta de envío preparada. El tiempo de DLMO será determinado por los servicios de laboratorio de Salimetrics.

Entrevista Cualitativa. Se administrará una breve entrevista cualitativa a los participantes (y cuidadores, cuando corresponda), incluidos aquellos que interrumpan el estudio antes de tiempo (si es posible). Esto proporcionará datos sobre la experiencia del usuario con los métodos DLMO, incluidos los posibles facilitadores y barreras.

Plan de análisis de datos:

Objetivo 1. Cada método de medición de DLMO en el hogar se evaluará por separado y se considerará factible si el 70 % de los participantes proporciona datos adecuados para la medición de DLMO.

Objetivo 2. Se realizarán regresiones lineales para explorar la asociación entre la desalineación circadiana (variable independiente) y el deterioro funcional o los trastornos del sueño (variables dependientes). El deterioro funcional se evaluará utilizando la puntuación resumida de WHODAS 2.0. Los trastornos del sueño se evaluarán utilizando la puntuación total de trastornos del sueño de PROMIS. La desalineación circadiana se definirá como la diferencia de tiempo entre DLMO y la hora de acostarse promedio basada en el diario de sueño. Los valores de la desalineación circadiana se calcularán para cada método DLMO doméstico y se evaluarán en cuatro modelos estadísticos separados. Las covariables para todos los modelos incluirán la edad, el sexo, la gravedad de los síntomas depresivos y la gravedad de los síntomas de TEPT.