Muligheden for hjemmebaseret måling af døgnrytme for veteraner med TBI og søvnløshed (Home DLMO)

Baggrund og betydning:

Søvnløshed er et gennemgående problem blandt veteraner med traumatisk hjerneskade (TBI). Veteraner med TBI oplever ofte søvnforstyrrelser efter deres skade. Søvnløshed, en svækkelsesforstyrrelse karakteriseret ved vanskeligheder med at starte eller opretholde søvn, er den mest almindelige søvnforstyrrelse, der rapporteres efter TBI. Faktisk er veteraner med TBI 50 % mere tilbøjelige til at udvikle fremtidig søvnløshed sammenlignet med deres ikke-skadede jævnaldrende.

Udviklingen af ​​søvnløshed efter TBI kan forsinke bedring og bidrage til funktionsnedsættelser. Sammenlignet med TBI-patienter med normal søvn, har dem med søvnløshed op til otte gange større odds for funktionsnedsættelse i de seks måneder efter skaden. Post-TBI, USA (USA) Veteraner, der havde dårlig søvn, var mere tilbøjelige til at rapportere, at smerter forstyrrede deres liv, har nedsat sundhedsrelateret livskvalitet og præsterer dårligere på neuroadfærdsmæssige foranstaltninger. En stor prøveundersøgelse viste, at søvnløshed var forbundet med nedsat livstilfredshed både umiddelbart efter TBI og et år efter skaden. Desuden er søvnløshed stærkt forbundet med og kan forværre andre TBI-følgetilstande såsom depression, kroniske smerter og træthed, hvilket yderligere kan forsinke genoptræning og bedring fra TBI.

Mekanismer, der ligger til grund for søvnløshed ved TBI, er heterogene, hvilket indikerer, at en "one-size-fits-all" tilgang til behandling sandsynligvis er utilstrækkelig. Mens de præcise mekanismer, der ligger til grund for søvnløshed efter TBI, forbliver ukendte, tyder den eksisterende forskning på, at TBI kan påvirke adskillige systemer, der regulerer søvn og vågne tilstande. Søvnløshed kan skyldes skader på specifikke hjerneområder, der er involveret i søvninitiering (f.eks. basal forhjerne). Udbredt hjerneskade, såsom diffus aksonal skade, kan forstyrre søvn gennem forstyrrelse af neuronal signalering, opbygning af cellulære affaldsbiprodukter og giftige metaboliske kaskader. Forstyrrelser af hormonsystemer er også forbundet med søvnløshed efter hjerneskade. Desuden kan fysiske og psykologiske følger af TBI, såsom smerte, depression eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD), bidrage til søvnløshed. Derfor er det nødvendigt at skelne mellem veteraner, der kan drage fordel af standard evidensbaserede behandlinger, såsom kognitiv adfærdsterapi for søvnløshed (CBTI), og dem, der kan have behov for forbedrede behandlinger rettet mod specifikke underliggende mekanismer.

En distinkt, men understuderet, kausal mekanisme, der er impliceret i post-TBI søvnløshed, er forstyrrelse af det cirkadiske system. Døgnrytme er ændringer i biokemiske, fysiologiske eller adfærdsmæssige processer, der gentages i løbet af cirka 24 timer og reagerer på eksterne signaler såsom lyseksponering. Et misforhold mellem døgnrytmen og den ønskede søvntiming (dvs. "døgntidsforskydning") kan forstyrre søvnen, der viser sig som søvnløshed eller døgnrytme søvn-vågningsforstyrrelser (CRSD'er) som forsinkede eller fremskredne søvnfaseforstyrrelser. Efter TBI er døgnrytmeforstyrrelser almindelig, som det ses ved forstyrrelser af vigtige døgnrytmer involveret i søvnregulering (f.eks. melatoninproduktion) såvel som manifestationen af ​​CSRD'er. Dette kan skyldes, at TBI dysregulerer ekspressionen af ​​døgnrytme-urgener, hvilket igen er korreleret med forstyrrelse af dag/nataktivitetsrytmer. En anden potentiel vej, der forbinder TBI med circadian fejlstilling, er immunsystemet, som kommunikerer tovejs med det circadian system og aktiveres efter TBI. Post-TBI inflammation kan inducere cirkadisk desynkroni - en mangel på tidsmæssig koordination på tværs af væv, organer og molekylære processer - og dermed forringe homøostatisk kontrol og drive en patologisk feedback-loop af yderligere inflammation, cirkadisk fejljustering og resulterende følgesygdomme. Faktisk observeres mange svækkelser, der opstår fra TBI, inklusive søvn-vågenforstyrrelser, også i tilfælde af cirkadisk desynkronisering, hvilket yderligere implicerer cirkadisk fejlstilling i TBI-symptomatologi.

Nøjagtig påvisning og efterfølgende korrektion af døgntidsforskydning repræsenterer et unikt, nyt og modificerbart behandlingsmål, der har potentialet til at forbedre effektiviteten af ​​døgnrytmemålrettede behandlinger ("kronoterapier") og funktionelle resultater for veteraner med TBI og søvnløshed. Manglende opdagelse af døgnrytmeforstyrrelser, der ligger til grund for søvnløshed, kan føre til et valg af en ineffektiv intervention. Behandling af døgn-drevne søvnforstyrrelser kræver specialiserede behandlingsmetoder, såsom tidsbestemt eksponering for lys og mørke eller melatonintilskud, der sigter mod at ændre timingen eller signalstyrken af ​​individets indre biologiske ur. Ved at handle på dette ur kan kronoterapier justere timingen af ​​søvn-vågen-cyklusser og konsolidere uregelmæssig eller fragmenteret søvn. Imidlertid kræver passende og effektiv administration af kronoterapier en forståelse af den præcise timing af individets biologiske ur (dvs. døgnfasen), da styrken af ​​disse indgreb varierer på tværs af den interne dag og nat og kan variere fra sundt til ineffektivt eller endda skadeligt. . For eksempel kan standard søvninterventioner, som søvnrestriktionsterapi (hovedkomponenten af ​​CBTI), ikke håndtere den underliggende døgnrytmeforstyrrelse eller endda forværre den, når den ikke er styret af den cirkadiske fase. Derudover afhænger graden af ​​bivirkninger forbundet med akut søvnbegrænsning, såsom nedsat opmærksomhed, søvnighed i dagtimerne, forstyrret humør og dysreguleret autonom funktion, af individets cirkadiske fase før starten af ​​interventionen. Nøjagtig måling af døgntidsforskydning vil således ikke kun give udbydere mulighed for at identificere, hvornår en empirisk understøttet kronoterapi (alene eller i kombination med andre søvninterventioner) kan være indiceret, men det kunne også hjælpe udbydere med at optimere leveringen af ​​kronoterapier til søvnløshed og overvåge ændringer i cirkadisk fase, hvorved behandlingsresponsen forbedres.

Søvnmedicin mod TBI er hæmmet af mangel på pragmatiske muligheder for at måle døgnrytmen. Time of dim light melatonin debut (DLMO) betragtes i øjeblikket som "guldstandarden" til måling af circadian fase og er et vigtigt værktøj til at identificere circadian misalignment i søvnløshed. Laboratoriemåling af DLMO er dog uoverkommelig med tid og omkostninger, da patienter skal indberette sig til indsamlingsstedet 6-8 timer før deres typiske sengetid, forblive under overvågede dæmpet lysforhold og give hyppige prøver (f.eks. spyt) indtil deres sengetid eller senere. Sådanne krav gør rutinemåling af DLMO i kliniske omgivelser upraktisk. Faktisk er mangel på testning for objektive markører for døgntidsfase som DLMO for nylig blevet fremhævet som et væsentligt hul i identifikationen af ​​døgnrytmeforstyrrelser ved diagnosticering og behandling af søvnforstyrrelser. Alternativer til laboratorie-DLMO, der giver sundhedspersonale mulighed for pragmatisk og præcist at måle døgnfasen, er nødvendige for at fremme præcisionssøvnmedicin i TBI.

Nye metoder til DLMO-måling er blevet udviklet, som kan forbedre tilgængeligheden og praktiske muligheder for vurdering af den cirkadiske fase; deres gennemførlighed for veteraner med TBI og søvnløshed er dog stadig ukendt. I det seneste årti er to nye tilgange til måling af DLMO derhjemme dukket op. Den første involverer direkte test for DLMO i selvindsamlede spytprøver. Selvom det ligner laboratorie-DLMO-måling, idet veteraner stadig er forpligtet til at indsamle hyppige spytprøver under svage lysforhold, giver selvopsamlet spyt veteraner mulighed for at forblive i komfort i deres eget hjem under indsamlingsprocedurerne. Denne tilgang kunne øge klinikernes optagelse af DLMO-målinger, da den ville omgå behovet for en henvisning til en anden facilitet eller service. Indledende forskning har vist, at opnåelse af DLMO fra selvopsamlet spyt er levedygtigt for over 85 % af deltagerne, hvilket tyder på, at patienter er i stand til at overholde indsamlingsprocedurer. Den anden nye tilgang involverer indirekte måling af DLMO fra patientens daglige aktivitetsniveau og lyseksponering. Ved at anvende etablerede matematiske modeller af den menneskelige døgnrytme pacemaker, kan DLMO estimeres baseret på mængden og timingen af ​​lyseksponering i løbet af dagen, såvel som tidspunktet for søvn. Spændende nok kan de data, der er nødvendige for indirekte DLMO-måling, erhverves passivt via bærbar sensorteknologi, såsom en håndledsbåret aktigrafi-enhed, hvilket betyder, at den cirkadiske fase kan vurderes med minimal patientbyrde. Tidligere forskning har opnået høje dataindsamlingsrater ved hjælp af denne tilgang og med succes estimeret DLMO med så lidt som et par dages aktigrafidata. Endnu vigtigere er, at begge hjemme-DLMO-tilgange er blevet valideret mod laboratorie-DLMO hos raske deltagere og deltagere med forstyrret søvn, hvilket tyder på, at de kan måle den cirkadiske fase med tilstrækkelig nøjagtighed til at blive brugt i klinisk praksis.

Selvom disse indledende resultater er lovende, er der behov for yderligere arbejde, før de kan anvendes til behandling af søvnløshed hos veteraner med TBI. Potentielle barrierer, der er iboende for hver hjemme-DLMO-metode, kan begrænse vellykket måling af cirkadisk fase. For eksempel kan kravene til indsamling af spyt i hjemmet, såsom at undgå lyseksponering og give prøver på forudbestemte tidspunkter, være vanskelige for veteraner, der oplever TBI-symptomer som kognitiv svækkelse. Lignende vanskeligheder kan opstå ved brug af aktigrafi, da veteraner utilsigtet kan dække lyssensoren med tøj eller glemme at bære enheden kontinuerligt i løbet af vurderingsperioden. Etablering af gennemførligheden af ​​hjemme-DLMO-metoder hos veteraner med TBI og søvnløshed er et vigtigt første skridt for deres implementering i den kliniske pleje.

Betydning. Sammenfattende er der et afgørende behov for, at vurderingen af ​​den døgnrytmefase gøres til en rutinemæssig del af søvnløshedspleje for veteraner med TBI, men alligevel bruges den primære måde at gøre det på, laboratorie-DLMO, sjældent på grund af dets høje belastningsniveau. Dette projekt vil adressere ovennævnte kløft ved at evaluere gennemførligheden af ​​to pragmatiske metoder til måling af circadian fase via DLMO i hjemmet: direkte måling af DLMO gennem selvopsamlet spyt og indirekte måling af DLMO via aktivitets- og lyseksponeringsdata. Derudover vil denne undersøgelse være den første direkte udforskning af de hypoteserede sammenhænge mellem døgnrytmeforstyrrelser, funktionsnedsættelser og søvnforstyrrelser hos veteraner med TBI. Således kan resultater fra denne undersøgelse informere udviklingen og afprøvningen af ​​skræddersyede søvninterventioner til veteraner med TBI med det formål at forbedre funktionelle resultater ved at genoprette synkroniseringen mellem biologisk timing og psykosociale krav. For eksempel vil nøjagtig og tilgængelig måling af døgnrytmefasen give udbydere mulighed for: 1) at opdage underliggende døgnrytmeforstyrrelser i søvnløshed, som ellers ville gå ubemærket hen; 2) give veteraner med TBI en passende evidensbaseret søvnintervention (dvs. kronoterapi eller standardbehandling); og 3) overvåge behandlingsrespons og justere i overensstemmelse hermed. Endelig har denne forskning brede implikationer for en række befolkningsgrupper, der søger rehabiliterende pleje, herunder dem med en historie med slagtilfælde, rygmarvsskade og alvorlig psykisk sygdom.

Beskrivelse af den befolkning, der skal tilmeldes:

Potentielle deltagere vil være alle villige og berettigede amerikanske militærveteraner i alderen 18-64 fra følgende populationer: 1) dem, der søger ambulante tjenester på Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA) Medical Center; og 2) dem i eksisterende kliniske og forskningsdatabaser (f.eks. Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC] forskningsdatabase).

Studiedesign og forskningsmetoder:

Rekruttering. Flere midler vil blive brugt til at informere potentielle deltagere (dvs. veteraner med TBI og søvnløshed, der modtager pleje i Veterans Health Administration) om dette forskningsprojekt. Dette omfatter breve, flyers, sociale medier, annoncer, præsentationer og/eller involvering af fagfolk, der behandler veteraner. RM MIRECC rekrutteringsteamet vil hjælpe.

Screening. Et forskningsteammedlem vil forklare procedurerne til interesserede deltagere (via telefon eller videokonference) og udfylde screeningstjeklisten. Hvis det er relevant, vil primære omsorgspersoner blive inviteret til at deltage i screening og efterfølgende sessioner. De, der består screeningen, vil blive planlagt til personlig berettigelsesevaluering og samtykke/basislinje.

Berettigelse, samtykke og baselinevurdering. Informeret samtykke vil blive indhentet fra interesserede deltagere, der består den indledende screening (og omsorgspersoner, hvis det er relevant, for at indhente sikkerhedsdata). Berettigelseskriterier vil blive fastsat via administration af OSU TBI-ID, SCISD-R og SCID. Efter bekræftelse af berettigelse vil et medlem af forskerteamet administrere andre foranstaltninger via undersøgelsessystemet Research Electronic Data Capture (REDCap). Datoer for indsamling af aktigrafi og hjemmespyt vil blive planlagt. På dette tidspunkt vil et forberedelsesopkald også blive planlagt til at finde sted dagen før spytopsamling.

Træningssession. Efter baseline-vurdering (under samme besøg), vil en øvelsessession finde sted, så deltageren kan lære at bruge aktigrafi-apparatet og hjemmespytopsamlingssættet (Salimetrics, CA, USA), som begge vil blive givet til deltageren i slutningen af ​​sessionen sammen med instruktionsmateriale. I slutningen af ​​træningssessionen vil der blive udført et kort færdighedstjek (f.eks. simulering af spytopsamlingsprocedurer) for at løse eventuelle resterende vanskeligheder med at forstå undersøgelsens opgaver. Desuden vil øvelsessessionen blive afprøvet med de første fire undersøgelsesdeltagere, og justeringer af protokollen vil blive foretaget efter behov. En trin-for-trin video om, hvordan man fuldfører spytopsamling, vil også blive oprettet til denne undersøgelse og hostet på et undersøgelseswebsted. Baseret på undersøgelsesresultater vil undervisningsressourcer blive offentliggjort til brug for andre klinikere og forskere. Deltagerne vil blive forsynet med steder for returnering af FedEx-faciliteter (til returnering af spytprøver) tættest på deres hjem. Tid til at gennemføre Baseline-procedurer og træningssessionen vil vare 2,5 timer.

Samling af aktigrafi og søvndagbøger. I ugen forud for deres hjemmeindsamling af spytmelatonin, vil deltagerne blive bedt om at bære et aktigrafiapparat kontinuerligt på deres ikke-dominante håndled. De vil blive bedt om at lade enheden være utildækket, f.eks. med tøj, for at tillade lyssensoren at fungere korrekt. Deltagerne vil også blive bedt om at udfylde en daglig søvndagbog (5 minutter). De vil modtage et REDCap-e-mail-link hver morgen til elektronisk indsendelse af data. Et forskerholdsmedlem vil give instruktioner om, hvordan man indtaster søvndagbogsdata. I løbet af ugen med søvndagbogsindsamling vil deltagerne modtage opfølgningspåmindelser (enten via telefon eller e-mail), hvis der ikke indtastes dagbogsbesvarelser i løbet af dagen. Deltagerne skal ikke ændre deres daglige rutiner på anden måde.

Hjem Spyt Indsamling. Forafhentning/Forberedelsesaftale. Dagen før spytindsamlingen vil deltagerne blive ringet op for at minde dem om processen. Forskerteammedlemmet vil gennemgå hvert trin, sikre, at deltagerne har de korrekte indsamlingstider registreret og besvare eventuelle spørgsmål. Spytsættet indeholder alle nødvendige materialer til opbevaring og forsendelse af prøver (f.eks. 7 præ-mærkede kryovialer). Sammen med spytsættet vil deltagerne blive forsynet med en natlampe for at lette indsamlingen, samt et uddelingsark til at guide dem gennem indsamlingsprocessen baseret på Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection-protokollen. Deltagerne vil blive bedt om at undgå alkohol og koffein i 24 timer før spytopsamling og at undgå udstenet frugt og bananer i løbet af indsamlingsdagen. Det medfølgende uddelingsark vil også omfatte selvrapporterede kontroller for metoders overholdelse (f.eks. undgå mad, koffein), som vil supplere den objektive lette overholdelseskontrol (se næste afsnit).

Indsamlingsdag. 5,5 timer før deres typiske selvrapporterede sengetid, vil deltagerne blive bedt om at reducere alle lyskilder så meget som muligt. Deltagerne vil blive bedt om at forblive i svagt lys (f.eks. eksponering med 40 watt lyspære eller lavere, lukkede persienner) og reducere al elektronisk skærmlysstyrke så meget som muligt under spytopsamlingsprocessen, da lyseksponering kan hæmme melatoninproduktionen. Natlyset vil være til rådighed for at hjælpe med at dæmpe hjemmet. Som en overholdelseskontrol vil lyseksponering under spytopsamling fortsat blive målt ved hjælp af den allerede medfølgende aktigrafianordning. Deltagerne vil også blive bedt om at undlade at sove, spise større måltider eller børste tænder i indsamlingsperioden, men vil få lov til at indtage lette snacks. Spytopsamlingen vil derefter begynde 5 timer før deltagerens typiske sengetid. Indsamling vil finde sted hver time, indtil der er opnået 7 prøver (5 timer før sengetid indtil 1 time efter typisk sengetid). I de 10 minutter forud for hver indsamling vil deltagerne blive bedt om at afstå fra at spise anden mad eller drikkevarer end vand og at skylle munden med vand. På indsamlingstidspunktet vil deltagerne blive bedt om at give passiv savl ved hjælp af den mærkede kryovial og registrere indsamlingstiden. De vil blive bedt om at opbevare hver spytprøve i køleskabet eller fryseren, når de aktivt opsamler spyt og derefter opbevare alle spytprøver i fryseren, når indsamlingen er afsluttet, indtil de er klar til at aflevere prøverne på et FedEx-forsendelsessted til forsendelse natten over vha. den forberedte fragtlabel. På dette tidspunkt vil deltagerne også returnere aktigrafienheden enten personligt eller via en forberedt forsendelsesetiket. DLMO-timing vil blive bestemt af Salimetrics laboratorietjenester.

Kvalitativt interview. Et kort kvalitativt interview vil blive administreret til deltagere (og pårørende, når det er relevant), herunder dem, der afbryde undersøgelsen tidligt (hvis muligt). Dette vil give data vedrørende brugeroplevelse med DLMO-metoderne, herunder potentielle facilitatorer og barrierer.

Dataanalyseplan:

Mål 1. Hver hjemme-DLMO-målemetode vil blive evalueret separat og betragtet som mulig, hvis 70 % deltagere leverer tilstrækkelige data til måling af DLMO.

Formål 2. Lineære regressioner vil blive udført for at udforske sammenhængen mellem cirkadisk fejlstilling (uafhængig variabel) og enten funktionsnedsættelse eller søvnforstyrrelse (afhængige variable). Funktionsnedsættelse vil blive vurderet ved hjælp af WHODAS 2.0-resumeresultatet. Søvnforstyrrelser vil blive vurderet ved hjælp af PROMIS totalscore for søvnforstyrrelser. Circadian misalignment vil blive defineret som forskellen i tid mellem DLMO og den gennemsnitlige søvndagbogsbaserede sengetid. Værdier for circadian misalignment vil blive beregnet for hver hjemme-DLMO-metode og evalueret i fire separate statistiske modeller. Kovariater for alle modeller vil omfatte alder, køn, sværhedsgrad af depressive symptomer og sværhedsgrad af PTSD-symptomer.