De haalbaarheid van thuisgebaseerde meting van circadiane timing voor veteranen met TBI en slapeloosheid (Home DLMO)

Achtergrond en betekenis:

Slapeloosheid is een veelvoorkomend probleem onder veteranen met traumatisch hersenletsel (TBI). Veteranen met TBI ervaren vaak slaapstoornissen na hun blessure. Slapeloosheid, een beperkende aandoening die wordt gekenmerkt door moeite met inslapen of doorslapen, is de meest voorkomende slaapstoornis die wordt gemeld na TBI. Veteranen met TBI hebben inderdaad 50% meer kans om toekomstige slapeloosheid te ontwikkelen in vergelijking met hun niet-gewonde leeftijdsgenoten.

De ontwikkeling van slapeloosheid na TBI kan het herstel vertragen en bijdragen aan functionele beperkingen. Vergeleken met TBI-patiënten met een normale slaap, hebben degenen met slapeloosheid een tot acht keer grotere kans op functionele beperkingen in de zes maanden na het letsel. Post-TBI, Verenigde Staten (VS) Veteranen die slecht sliepen, rapporteerden vaker dat pijn hun leven verstoort, hebben een verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en presteren slechter op neurogedragsmetingen. Uit een onderzoek met grote steekproeven bleek dat slapeloosheid geassocieerd was met een verminderde tevredenheid met het leven, zowel onmiddellijk na een TBI als een jaar na het letsel. Bovendien wordt slapeloosheid sterk geassocieerd met andere TBI-gevolgen, zoals depressie, chronische pijn en vermoeidheid, en kan deze verergeren, wat de revalidatie en het herstel van TBI verder kan vertragen.

Mechanismen die ten grondslag liggen aan slapeloosheid bij TBI zijn heterogeen, wat aangeeft dat een "one-size-fits-all" benadering van behandeling waarschijnlijk ontoereikend is. Hoewel de precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan slapeloosheid na TBI onbekend blijven, suggereert het bestaande onderzoek dat TBI invloed kan hebben op tal van systemen die slaap- en waaktoestanden reguleren. Slapeloosheid kan het gevolg zijn van schade aan specifieke hersengebieden die betrokken zijn bij het in slaap vallen (bijv. basale voorhersenen). Wijdverbreide hersenbeschadiging, zoals diffuus axonaal letsel, kan de slaap verstoren door verstoring van neuronale signalering, opeenhoping van bijproducten van cellulair afval en toxische metabolische cascades. Verstoring van hormonale systemen wordt ook in verband gebracht met slapeloosheid na hersenletsel. Bovendien kunnen fysieke en psychologische gevolgen van TBI, zoals pijn, depressie of posttraumatische stressstoornis (PTSS), bijdragen aan slapeloosheid. Daarom is het noodzakelijk onderscheid te maken tussen veteranen die baat kunnen hebben bij standaard evidence-based behandelingen, zoals cognitieve gedragstherapie voor slapeloosheid (CBTI), en diegenen die mogelijk verbeterde behandelingen nodig hebben die gericht zijn op specifieke onderliggende mechanismen.

Een duidelijk, maar onderbelicht, oorzakelijk mechanisme dat betrokken is bij slapeloosheid na TBI, is verstoring van het circadiane systeem. Circadiane ritmes zijn veranderingen in biochemische, fysiologische of gedragsprocessen die zich in de loop van ongeveer 24 uur herhalen en reageren op externe signalen zoals blootstelling aan licht. Een discrepantie tussen circadiane en gewenste slaaptiming (d.w.z. "circadiane uitlijning") kan de slaap verstoren en zich uiten als slapeloosheid of circadiane ritme-slaap-waakstoornissen (CRSD's) zoals vertraagde of gevorderde slaapfasestoornissen. Na TBI is circadiane uitlijning gebruikelijk, zoals te zien is in verstoringen van belangrijke circadiane ritmes die betrokken zijn bij slaapregulatie (bijv. Melatonineproductie), evenals de manifestatie van CSRD's. Dit kan zijn omdat TBI de expressie van circadiane klokgenen ontregelt, wat op zijn beurt gecorreleerd is met verstoring van dag / nacht-activiteitsritmes. Een ander potentieel pad dat TBI koppelt aan circadiane uitlijning, is het immuunsysteem, dat bidirectioneel communiceert met het circadiane systeem en wordt geactiveerd na TBI. Post-TBI-ontsteking kan circadiane desynchronie veroorzaken - een gebrek aan temporele coördinatie tussen weefsels, organen en moleculaire processen - waardoor de homeostatische controle wordt aangetast en een pathologische feedbacklus wordt veroorzaakt van verdere ontsteking, circadiane verkeerde uitlijning en de daaruit voortvloeiende gevolgen. Inderdaad, veel stoornissen die voortkomen uit TBI, waaronder slaap-waakstoornissen, worden ook waargenomen in gevallen van circadiane desynchronisatie, wat een verdere impliciete circadiane uitlijning in TBI-symptomatologie inhoudt.

Nauwkeurige detectie en daaropvolgende correctie van circadiane uitlijning vertegenwoordigt een uniek, nieuw en aanpasbaar behandelingsdoel dat het potentieel heeft om de werkzaamheid van circadiane gerichte behandelingen ("chronotherapieën") en functionele resultaten voor veteranen met TBI en slapeloosheid te verbeteren. Het niet detecteren van een circadiane uitlijning die aan slapeloosheid ten grondslag ligt, kan leiden tot de keuze voor een ineffectieve interventie. Het behandelen van circadiane slaapstoornissen vereist gespecialiseerde behandelingsbenaderingen, zoals getimede blootstelling aan licht en duisternis of melatonine-suppletie, die tot doel hebben de timing of signaalsterkte van de interne biologische klok van het individu te wijzigen. Door op deze klok in te werken, kunnen chronotherapieën de timing van slaap-waakcycli aanpassen en een onregelmatige of gefragmenteerde slaap consolideren. Een juiste en doeltreffende toediening van chronotherapieën vereist echter een goed begrip van de precieze timing van de biologische klok van het individu (d.w.z. de circadiane fase), aangezien de kracht van deze interventies gedurende de interne dag en nacht varieert en kan variëren van gezond tot ineffectief of zelfs schadelijk. . Wanneer bijvoorbeeld de circadiane fase niet wordt geleid, kunnen standaard slaapinterventies, zoals slaaprestrictietherapie (het belangrijkste onderdeel van CBTI), de onderliggende circadiane afwijking niet aanpakken of zelfs verergeren. Bovendien is de mate van bijwerkingen geassocieerd met acute slaapbeperking, zoals verminderde aandacht, slaperigheid overdag, verstoorde stemming en ontregelde autonome functie, afhankelijk van de circadiane fase van het individu voorafgaand aan de start van de interventie. Nauwkeurige meting van circadiane afwijking zou zorgverleners dus niet alleen in staat stellen te identificeren wanneer een empirisch ondersteunde chronotherapie (alleen of in combinatie met andere slaapinterventies) geïndiceerd kan zijn, maar het zou zorgverleners ook kunnen helpen de levering van chronotherapieën voor slapeloosheid te optimaliseren en veranderingen in de slaap te monitoren. circadiane fase, waardoor de respons op de behandeling verbetert.

Slaapgeneeskunde voor TBI wordt gehinderd door een gebrek aan pragmatische opties voor het meten van de circadiane fase. De tijd waarop melatonine bij weinig licht begint (DLMO) wordt momenteel beschouwd als de "gouden standaard" voor het meten van de circadiane fase en is een belangrijk hulpmiddel voor het identificeren van circadiane uitlijning bij slapeloosheid. Laboratoriummetingen van DLMO zijn echter tijdrovend en kostbaar, aangezien patiënten zich 6-8 uur voor hun normale bedtijd moeten melden bij de verzamelfaciliteit, onder toezicht moeten blijven bij weinig licht en regelmatig monsters (bijv. speeksel) moeten afnemen tot hun bedtijd of later. Dergelijke vereisten maken de routinematige meting van DLMO in klinische omgevingen onpraktisch. Inderdaad, het gebrek aan testen voor objectieve markers van de circadiane fase zoals DLMO is onlangs benadrukt als een significant hiaat in de identificatie van circadiane uitlijning bij het diagnosticeren en behandelen van slaapstoornissen. Alternatieven voor laboratorium-DLMO waarmee zorgverleners pragmatisch en nauwkeurig de circadiane fase kunnen meten, zijn nodig om precisieslaapgeneeskunde bij TBI te bevorderen.

Er zijn nieuwe methoden voor DLMO-meting ontwikkeld die de toegankelijkheid en bruikbaarheid van circadiane fasebeoordeling kunnen verbeteren; hun haalbaarheid voor veteranen met TBI en slapeloosheid blijft echter onbekend. In het afgelopen decennium zijn er twee nieuwe benaderingen voor het meten van DLMO thuis ontstaan. De eerste omvat het rechtstreeks testen op DLMO in zelf verzamelde speekselmonsters. Hoewel vergelijkbaar met DLMO-metingen in het laboratorium, omdat veteranen nog steeds regelmatig speekselmonsters moeten verzamelen bij weinig licht, stelt zelf-verzameld speeksel veteranen in staat om tijdens de verzamelprocedures in het comfort van hun eigen huis te blijven. Deze aanpak zou de acceptatie van DLMO-metingen door clinici kunnen vergroten, omdat het de noodzaak van een verwijzing naar een andere faciliteit of dienst zou omzeilen. Eerste onderzoek heeft aangetoond dat het verkrijgen van DLMO uit zelf verzameld speeksel haalbaar is voor meer dan 85% van de deelnemers, wat suggereert dat patiënten zich kunnen houden aan de verzamelprocedures. De tweede nieuwe benadering houdt in dat de DLMO indirect wordt gemeten aan de hand van de dagelijkse activiteitsniveaus en de blootstelling aan licht van de patiënt. Door gebruik te maken van gevestigde wiskundige modellen van de menselijke circadiane pacemaker, kan DLMO worden geschat op basis van de hoeveelheid en timing van blootstelling aan licht gedurende de dag, evenals de timing van slaap. Opwindend is dat de gegevens die nodig zijn voor indirecte DLMO-metingen passief kunnen worden verkregen via draagbare sensortechnologie, zoals een actigrafie-apparaat dat om de pols wordt gedragen, wat betekent dat de circadiane fase kan worden beoordeeld met minimale belasting van de patiënt. Eerder onderzoek heeft met deze aanpak een hoge mate van data-acquisitie opgeleverd en met succes DLMO geschat met slechts een paar dagen aan actigrafiegegevens. Wat nog belangrijker is, beide thuis-DLMO-benaderingen zijn gevalideerd tegen laboratorium-DLMO bij gezonde deelnemers en deelnemers met een verstoorde slaap, wat suggereert dat ze de circadiane fase met voldoende nauwkeurigheid kunnen meten om in de klinische praktijk te worden gebruikt.

Hoewel deze eerste bevindingen veelbelovend zijn, is er meer werk nodig voordat ze kunnen worden toegepast op de zorg voor slapeloosheid bij veteranen met TBI. Potentiële barrières die inherent zijn aan elke DLMO-methode voor thuis, kunnen een succesvolle meting van de circadiane fase beperken. De vereisten voor het verzamelen van speeksel thuis, zoals het vermijden van blootstelling aan licht en het verstrekken van monsters op vooraf bepaalde tijden, kunnen bijvoorbeeld moeilijk zijn voor veteranen die TBI-symptomen zoals cognitieve stoornissen ervaren. Soortgelijke problemen kunnen zich voordoen bij het gebruik van actigrafie, aangezien veteranen de lichtsensor per ongeluk met kleding kunnen bedekken of vergeten het apparaat tijdens de beoordelingsperiode continu te dragen. Het vaststellen van de haalbaarheid van thuis-DLMO-methoden bij veteranen met TBI en slapeloosheid is een essentiële eerste stap voor de implementatie ervan in de klinische zorg.

Betekenis. Samengevat, er is een cruciale behoefte aan het routinematig maken van de beoordeling van de circadiane fase van de slapeloosheidzorg voor veteranen met TBI, maar de primaire manier om dit te doen, laboratorium-DLMO, wordt zelden gebruikt vanwege de hoge mate van belasting. Dit project zal de bovenstaande kloof dichten door de haalbaarheid te evalueren van twee pragmatische methoden voor het meten van de circadiane fase via DLMO in de thuisomgeving: directe meting van DLMO via zelfverzadigd speeksel en indirecte meting van DLMO via gegevens over activiteit en blootstelling aan licht. Bovendien zal deze studie de eerste directe verkenning zijn van de veronderstelde relaties tussen circadiane uitlijning, functionele beperkingen en slaapstoornissen bij veteranen met TBI. De bevindingen van deze studie kunnen dus bijdragen aan de ontwikkeling en het testen van op maat gemaakte slaapinterventies voor veteranen met TBI, met als doel de functionele resultaten te verbeteren door de synchronisatie tussen biologische timing en psychosociale eisen te herstellen. Nauwkeurige en toegankelijke metingen van de circadiane fase stellen zorgverleners bijvoorbeeld in staat om: 1) een onderliggende circadiane afwijking bij slapeloosheid op te sporen die anders onopgemerkt zou blijven; 2) Veteranen met TBI voorzien van een passende evidence-based slaapinterventie (d.w.z. chronotherapie of standaardzorg); en 3) bewaak de respons op de behandeling en pas dienovereenkomstig aan. Ten slotte heeft dit onderzoek brede implicaties voor een reeks populaties die op zoek zijn naar revalidatiezorg, waaronder mensen met een voorgeschiedenis van een beroerte, dwarslaesie en ernstige psychische aandoeningen.

Beschrijving van de in te schrijven populatie:

Potentiële deelnemers zijn alle bereidwillige en in aanmerking komende Amerikaanse militaire veteranen van 18-64 jaar uit de volgende populaties: 1) degenen die ambulante diensten zoeken in het Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA) Medical Center; en 2) die in bestaande klinische en onderzoeksdatabases (bijv. de onderzoeksdatabase Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC]).

Studieontwerp en onderzoeksmethoden:

Werving. Er zullen meerdere middelen worden gebruikt om potentiële deelnemers (d.w.z. veteranen met TBI en slapeloosheid die zorg ontvangen in de Veterans Health Administration) te informeren over dit onderzoeksproject. Dit omvat brieven, flyers, sociale media, advertenties, presentaties en/of het betrekken van professionals die veteranen behandelen. Het rekruteringsteam van RM MIRECC zal assisteren.

Screening. Een lid van het onderzoeksteam legt de procedures uit aan geïnteresseerde deelnemers (via telefoon of videoconferentie) en vult de screeningchecklist in. Indien van toepassing worden primaire zorgverleners uitgenodigd voor screening en vervolgsessies. Degenen die slagen voor de screening, worden ingepland voor een persoonlijke evaluatie van geschiktheid en toestemming/baseline.

Geschiktheid, toestemming en basislijnbeoordeling. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van geïnteresseerde deelnemers die slagen voor de eerste screening (en zorgverleners, indien van toepassing, om aanvullende gegevens te verkrijgen). Geschiktheidscriteria worden vastgesteld via het beheer van de OSU TBI-ID, SCISD-R en SCID. Na bevestiging van geschiktheid voert een lid van het onderzoeksteam andere maatregelen uit via het Research Electronic Data Capture (REDCap)-enquêtesysteem. Data voor actigrafie en speekselverzameling thuis worden gepland. Op dit moment zal er ook een voorbereidingsgesprek plaatsvinden op de dag vóór de speekselafname.

Praktijk Training Sessie. Na de nulmeting (tijdens hetzelfde bezoek) vindt er een oefensessie plaats, zodat de deelnemer het actigrafie-apparaat en de speekselverzamelingsset voor thuis (Salimetrics, CA, VS) kan leren gebruiken, die beide aan de deelnemer worden gegeven aan het einde van de sessie samen met instructiehand-outs. Aan het einde van de oefensessie zal een korte vaardigheidstest worden uitgevoerd (bijv. het simuleren van procedures voor het verzamelen van speeksel) om eventuele resterende moeilijkheden bij het begrijpen van de studietaken aan te pakken. Verder zal de oefensessie worden uitgeprobeerd met de eerste vier deelnemers aan de studie en zal het protocol indien nodig worden aangepast. Er zal voor dit onderzoek ook een stapsgewijze video worden gemaakt over het voltooien van de speekselverzameling en deze zal worden gehost op een onderzoekswebsite. Op basis van onderzoeksresultaten zullen leermiddelen openbaar worden gemaakt voor gebruik door andere clinici en onderzoekers. Deelnemers krijgen locaties van FedEx-retourfaciliteiten (voor het retourneren van speekselmonsters) die zich het dichtst bij hun huis bevinden. De tijd om de basislijnprocedures en de oefensessie te voltooien, is 2,5 uur.

Verzameling van actigrafie en slaapdagboeken. Gedurende de week voorafgaand aan hun speeksel-melatonineverzameling thuis, wordt de deelnemers gevraagd om continu een actigrafie-apparaat om hun niet-dominante pols te dragen. Ze zullen worden geïnstrueerd om het apparaat onbedekt te laten, bijvoorbeeld door kleding, om de lichtsensor goed te laten werken. Deelnemers wordt ook gevraagd om een ​​dagelijks slaapdagboek in te vullen (5 minuten). Ze ontvangen elke ochtend een REDCap-e-maillink voor het elektronisch indienen van gegevens. Een lid van het onderzoeksteam zal instructies geven over het invoeren van slaapdagboekgegevens. Tijdens de week waarin het slaapdagboek wordt verzameld, ontvangen deelnemers vervolgherinneringen (per telefoon of e-mail) als er gedurende de dag geen dagboekantwoorden worden ingevoerd. Deelnemers hoeven hun dagelijkse routines op geen enkele andere manier te veranderen.

Thuis Speeksel Collectie. Afspraak voor ophalen/voorbereiden. De dag voor de speekselverzameling worden de deelnemers gebeld om hen aan het proces te herinneren. Het lid van het onderzoeksteam zal elke stap doornemen, ervoor zorgen dat deelnemers de juiste ophaaltijden hebben geregistreerd en eventuele vragen beantwoorden. De speekselkit bevat alle benodigde materialen voor de opslag en verzending van specimens (bijv. 7 voorgelabelde cryovials). Samen met de speekselkit krijgen deelnemers een nachtlampje om het verzamelen te vergemakkelijken, evenals een hand-out om hen door het verzamelproces te leiden op basis van het Salimetrics DLMO Profile Speekselverzamelingsprotocol. Deelnemers wordt gevraagd om alcohol en cafeïne te vermijden gedurende 24 uur voorafgaand aan het verzamelen van speeksel en om ontpit fruit en bananen te vermijden tijdens de dag van verzamelen. De verstrekte hand-out bevat ook zelfgerapporteerde controles voor therapietrouw (bijv. vermijden van voedsel, cafeïne), die de objectieve lichte therapietrouwcontrole zullen aanvullen (zie volgende sectie).

Ophaaldag. 5,5 uur voor hun typische zelfgerapporteerde bedtijd wordt de deelnemers gevraagd om alle lichtbronnen zoveel mogelijk te verminderen. Deelnemers wordt gevraagd om bij weinig licht te blijven (bijv. Blootstelling aan gloeilampen van 40 watt of lager, gesloten jaloezieën) en om alle elektronische schermhelderheid zoveel mogelijk te verminderen tijdens het speekselverzamelingsproces, omdat blootstelling aan licht de melatonineproductie kan remmen. Het nachtlampje zal worden verstrekt om te helpen bij het dimmen van het huis. Om de therapietrouw te controleren, wordt de blootstelling aan licht tijdens het verzamelen van speeksel verder gemeten met behulp van het reeds meegeleverde actigrafie-apparaat. Deelnemers wordt ook gevraagd om tijdens de verzamelperiode geen dutjes te doen, grote maaltijden te eten of tanden te poetsen, maar lichte snacks te consumeren. Het verzamelen van speeksel begint dan 5 uur voor de normale bedtijd van de deelnemer. Verzameling vindt elk uur plaats totdat er 7 monsters zijn verkregen (5 uur voor het naar bed gaan tot 1 uur na normale bedtijd). Gedurende de 10 minuten voorafgaand aan elke verzameling wordt de deelnemers gevraagd zich te onthouden van eten of drinken anders dan water en hun mond te spoelen met water. Op de verzameltijd wordt de deelnemers gevraagd om passief te kwijlen met behulp van de gelabelde cryovial en de verzameltijd te noteren. Ze zullen worden gevraagd om elk speekselmonster in de koelkast of vriezer te bewaren wanneer ze actief speeksel verzamelen en vervolgens alle speekselmonsters in de vriezer te bewaren zodra het verzamelen is voltooid, totdat ze klaar zijn om de monsters af te geven bij een FedEx-verzendlocatie voor verzending 's nachts met behulp van het voorbereide verzendlabel. Op dit punt zullen deelnemers het actigrafie-apparaat ook persoonlijk of via een voorbereid verzendlabel retourneren. De DLMO-timing wordt bepaald door de laboratoriumdiensten van Salimetrics.

Kwalitatief interview. Er zal een kort kwalitatief interview worden gehouden met de deelnemers (en verzorgers, indien van toepassing), inclusief degenen die de studie voortijdig beëindigen (indien mogelijk). Dit levert gegevens op over de gebruikerservaring met de DLMO-methoden, inclusief potentiële facilitators en belemmeringen.

Gegevensanalyseplan:

Doel 1. Elke thuis-DLMO-meetmethode wordt afzonderlijk geëvalueerd en haalbaar geacht als 70% van de deelnemers voldoende gegevens verstrekken voor het meten van DLMO.

Doel 2. Lineaire regressies zullen worden uitgevoerd om de associatie tussen circadiane uitlijning (onafhankelijke variabele) en functionele beperkingen of slaapstoornissen (afhankelijke variabelen) te onderzoeken. Functionele beperkingen worden beoordeeld aan de hand van de WHODAS 2.0-samenvattingsscore. Slaapverstoring wordt beoordeeld aan de hand van de PROMIS slaapverstoring totaalscore. Circadiane afwijking wordt gedefinieerd als het verschil in tijd tussen DLMO en de gemiddelde bedtijd op basis van een slaapdagboek. Waarden voor circadiane uitlijning zullen worden berekend voor elke thuis-DLMO-methode en geëvalueerd in vier afzonderlijke statistische modellen. Covariaten voor alle modellen omvatten leeftijd, geslacht, ernst van depressieve symptomen en ernst van PTSS-symptomen.