A viabilidade da medição domiciliar do tempo circadiano para veteranos com TCE e insônia (Home DLMO)

Antecedentes e Significado:

A insônia é um problema generalizado entre os veteranos com lesão cerebral traumática (TCE). Os veteranos com TCE frequentemente apresentam distúrbios do sono após a lesão. A insônia, um distúrbio incapacitante caracterizado pela dificuldade de iniciar ou manter o sono, é o distúrbio do sono mais comum relatado após o TCE. De fato, os veteranos com TCE têm 50% mais chances de desenvolver insônia futura em comparação com seus pares não feridos.

O desenvolvimento de insônia após TCE pode retardar a recuperação e contribuir para prejuízos funcionais. Em comparação com pacientes com TCE com sono normal, aqueles com insônia têm chances até oito vezes maiores de comprometimento funcional nos seis meses após a lesão. Pós-TCE, Estados Unidos (EUA) Os veteranos que tiveram sono ruim foram mais propensos a relatar que a dor estava interferindo em suas vidas, diminuíram a qualidade de vida relacionada à saúde e tiveram pior desempenho em medidas neurocomportamentais. Um estudo de grande amostra descobriu que a insônia estava associada à diminuição da satisfação com a vida imediatamente após o TCE e um ano após a lesão. Além disso, a insônia está fortemente associada e pode exacerbar outras sequelas de TCE, como depressão, dor crônica e fadiga, que podem atrasar ainda mais a reabilitação e a recuperação do TCE.

Os mecanismos subjacentes à insônia no TCE são heterogêneos, indicando que uma abordagem "tamanho único" para o tratamento é provavelmente inadequada. Embora os mecanismos precisos subjacentes à insônia após o TCE permaneçam desconhecidos, a pesquisa existente sugere que o TCE pode afetar vários sistemas que regulam os estados de sono e vigília. A insônia pode resultar de danos a regiões cerebrais específicas envolvidas na iniciação do sono (por exemplo, prosencéfalo basal). Danos cerebrais generalizados, como lesão axonal difusa, podem perturbar o sono por meio da interrupção da sinalização neuronal, acúmulo de subprodutos de resíduos celulares e cascatas metabólicas tóxicas. A perturbação dos sistemas hormonais também está associada à insônia após lesão cerebral. Além disso, as sequelas físicas e psicológicas do TCE, como dor, depressão ou transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), podem contribuir para a insônia. Portanto, é necessário diferenciar os veteranos que podem se beneficiar de tratamentos padrão baseados em evidências, como a Terapia Comportamental Cognitiva para Insônia (CBTI), e aqueles que podem exigir tratamentos aprimorados direcionados a mecanismos subjacentes específicos.

Um mecanismo causal distinto, mas pouco estudado, implicado na insônia pós-TCE é a interrupção do sistema circadiano. Os ritmos circadianos são mudanças nos processos bioquímicos, fisiológicos ou comportamentais que se repetem ao longo de aproximadamente 24 horas e respondem a estímulos externos, como a exposição à luz. Uma incompatibilidade entre o tempo de sono circadiano e desejado (ou seja, "desalinhamento circadiano") pode perturbar o sono, manifestando-se como insônia ou distúrbios do sono-vigília do ritmo circadiano (CRSDs), como distúrbios da fase do sono atrasados ​​ou avançados. Após TCE, o desalinhamento circadiano é comum, como observado em perturbações dos principais ritmos circadianos envolvidos na regulação do sono (por exemplo, produção de melatonina), bem como na manifestação de CSRDs. Isso pode ocorrer porque o TCE desregula a expressão dos genes do relógio circadiano, que por sua vez está correlacionado com a interrupção dos ritmos de atividade diurna/noturna. Outra via potencial que liga o TCE ao desalinhamento circadiano é o sistema imunológico, que se comunica bidirecionalmente com o sistema circadiano e é ativado após o TCE. A inflamação pós-TCE pode induzir dessincronia circadiana - uma falta de coordenação temporal entre tecidos, órgãos e processos moleculares - prejudicando assim o controle homeostático e conduzindo um ciclo de feedback patológico de mais inflamação, desalinhamento circadiano e sequelas resultantes. De fato, muitas deficiências decorrentes do TCE, incluindo distúrbios do sono-vigília, também são observadas em casos de dessincronização circadiana, implicando ainda mais no desalinhamento circadiano na sintomatologia do TCE.

A detecção precisa e a correção subsequente do desalinhamento circadiano representam um alvo de tratamento único, novo e modificável que tem o potencial de melhorar a eficácia dos tratamentos direcionados ao circadiano ("cronoterapias") e os resultados funcionais para veteranos com TCE e insônia. A falha em detectar o desalinhamento circadiano subjacente à insônia pode levar à escolha de uma intervenção ineficaz. O tratamento de distúrbios do sono impulsionados pelo ritmo circadiano requer abordagens de tratamento especializadas, como exposição cronometrada à luz e escuridão ou suplementação de melatonina, que visam modificar o tempo ou a força de sinalização do relógio biológico interno do indivíduo. Atuando sobre esse relógio, as cronoterapias podem ajustar o tempo dos ciclos sono-vigília e consolidar o sono irregular ou fragmentado. No entanto, a administração adequada e eficaz de cronoterapias requer uma compreensão do tempo preciso do relógio biológico do indivíduo (ou seja, fase circadiana), pois a potência dessas intervenções varia ao longo do dia e da noite internos e pode variar de salubre a ineficaz ou mesmo prejudicial . Por exemplo, quando não guiadas pela fase circadiana, as intervenções padrão do sono, como a terapia de restrição do sono (o principal componente do CBTI), podem não resolver o desalinhamento circadiano subjacente ou podem até exacerbá-lo. Além disso, o grau de efeitos colaterais associados à restrição aguda do sono, como atenção prejudicada, sonolência diurna, humor interrompido e função autonômica desregulada, depende da fase circadiana do indivíduo antes do início da intervenção. Assim, a medição precisa do desalinhamento circadiano não só permitiria que os provedores identificassem quando uma cronoterapia com suporte empírico (sozinha ou em combinação com outras intervenções de sono) pode ser indicada, mas também poderia ajudar os provedores a otimizar a administração de cronoterapias para insônia e monitorar mudanças na fase circadiana, melhorando assim a resposta ao tratamento.

A medicina do sono para TCE é dificultada pela falta de opções pragmáticas para medir a fase circadiana. O tempo de início da melatonina com luz fraca (DLMO) é atualmente considerado o "padrão ouro" para medir a fase circadiana e é uma ferramenta importante para identificar o desalinhamento circadiano na insônia. No entanto, a medição laboratorial de DLMO é proibitiva em termos de tempo e custo, pois os pacientes devem comparecer ao centro de coleta 6-8 horas antes de sua hora de dormir típica, permanecer em condições de pouca luz supervisionadas e fornecer amostras frequentes (por exemplo, saliva) até a hora de dormir ou mais tarde. Tais requisitos tornam impraticável a medição de rotina de DLMO em ambientes clínicos. De fato, a falta de testes para marcadores objetivos da fase circadiana, como DLMO, foi recentemente destacada como uma lacuna significativa na identificação do desalinhamento circadiano ao diagnosticar e tratar distúrbios do sono. São necessárias alternativas ao DLMO laboratorial que permitam aos profissionais de saúde medir de forma pragmática e precisa a fase circadiana para o avanço da medicina do sono de precisão no TCE.

Foram desenvolvidos novos métodos de medição de DLMO que podem melhorar a acessibilidade e praticidade da avaliação da fase circadiana; no entanto, sua viabilidade para veteranos com TCE e insônia permanece desconhecida. Na última década, surgiram duas novas abordagens para medir DLMO em casa. O primeiro envolve o teste direto para DLMO em amostras de saliva coletadas. Embora semelhante à medição de DLMO em laboratório, em que os veteranos ainda são obrigados a coletar amostras de saliva frequentes sob condições de pouca luz, a saliva coletada permite que os veteranos permaneçam no conforto de suas próprias casas durante os procedimentos de coleta. Essa abordagem poderia aumentar a aceitação da medição DLMO pelos médicos, pois contornaria a necessidade de encaminhamento para outra instalação ou serviço. A pesquisa inicial mostrou que a obtenção de DLMO da saliva coletada é viável para mais de 85% dos participantes, sugerindo que os pacientes são capazes de aderir aos procedimentos de coleta. A segunda nova abordagem envolve a medição indireta de DLMO a partir dos níveis de atividade diária do paciente e exposição à luz. Ao empregar modelos matemáticos estabelecidos do marcapasso circadiano humano, o DLMO pode ser estimado com base na quantidade e no tempo de exposição à luz ao longo do dia, bem como no tempo de sono. O interessante é que os dados necessários para a medição indireta de DLMO podem ser adquiridos passivamente por meio de tecnologia de sensor vestível, como um dispositivo de actigrafia usado no pulso, o que significa que a fase circadiana pode ser avaliada com o mínimo de sobrecarga para o paciente. Pesquisas anteriores alcançaram altas taxas de aquisição de dados usando essa abordagem e DLMO estimado com sucesso com apenas alguns dias de dados de actigrafia. Mais importante, ambas as abordagens DLMO caseiras foram validadas contra DLMO laboratorial em participantes saudáveis ​​e participantes com distúrbios do sono, sugerindo que eles podem medir a fase circadiana com precisão suficiente para serem usados ​​na prática clínica.

Embora essas descobertas iniciais sejam promissoras, é necessário trabalho adicional antes que possam ser aplicadas ao tratamento da insônia em veteranos com TCE. Barreiras potenciais inerentes a cada método DLMO doméstico podem limitar a medição bem-sucedida da fase circadiana. Por exemplo, os requisitos da coleta de saliva em casa, como evitar a exposição à luz e fornecer amostras em horários pré-especificados, podem ser difíceis para veteranos com sintomas de TCE, como comprometimento cognitivo. Dificuldades semelhantes podem ser encontradas ao usar a actigrafia, pois os veteranos podem inadvertidamente cobrir o sensor de luz com roupas ou esquecer de usar o dispositivo continuamente durante o período de avaliação. Estabelecer a viabilidade de métodos DLMO em casa em veteranos com TCE e insônia é um primeiro passo vital para sua implementação no atendimento clínico.

Significado. Em resumo, há uma necessidade crucial de que a avaliação da fase circadiana se torne uma parte rotineira do tratamento de insônia para veteranos com TCE, mas a principal forma de fazê-lo, DLMO laboratorial, raramente é usada devido ao seu alto nível de carga. Este projeto abordará a lacuna acima avaliando a viabilidade de dois métodos pragmáticos para medir a fase circadiana via DLMO no ambiente doméstico: medição direta de DLMO por meio de saliva coletada e medição indireta de DLMO por meio de dados de atividade e exposição à luz. Além disso, este estudo será a primeira exploração direta das relações hipotéticas entre desalinhamento circadiano, comprometimento funcional e distúrbios do sono em veteranos com TCE. Assim, os resultados deste estudo podem informar o desenvolvimento e o teste de intervenções de sono personalizadas para veteranos com TCE, com o objetivo de melhorar os resultados funcionais, restaurando a sincronia entre o tempo biológico e as demandas psicossociais. Por exemplo, a medição precisa e acessível da fase circadiana permitirá aos provedores: 1) detectar o desalinhamento circadiano subjacente na insônia que, de outra forma, passaria despercebido; 2) fornecer aos veteranos com TCE uma intervenção de sono apropriada baseada em evidências (ou seja, cronoterapia ou tratamento padrão); e 3) monitorar a resposta ao tratamento e ajustar de acordo. Finalmente, esta pesquisa tem amplas implicações para uma variedade de populações que procuram cuidados de reabilitação, incluindo aqueles com histórico de acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal e doença mental grave.

Descrição da População a Inscrever:

Os participantes em potencial serão todos veteranos militares dos EUA com idade entre 18 e 64 anos, dispostos e qualificados, das seguintes populações: 1) aqueles que procuram serviços ambulatoriais no Centro Médico Regional de Assuntos de Veteranos (VA) de Rocky Mountain; e 2) aqueles em bancos de dados clínicos e de pesquisa existentes (por exemplo, o banco de dados de pesquisa Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC]).

Desenho do estudo e métodos de pesquisa:

Recrutamento. Múltiplos meios serão usados ​​para informar os participantes em potencial (ou seja, veteranos com TCE e insônia recebendo atendimento na Administração de Saúde dos Veteranos) sobre este projeto de pesquisa. Isso inclui cartas, folhetos, mídia social, anúncios, apresentações e/ou envolvendo profissionais que tratam de veteranos. A equipe de recrutamento do RM MIRECC ajudará.

Triagem. Um membro da equipe de pesquisa explicará os procedimentos aos participantes interessados ​​(por telefone ou videoconferência) e preencherá a lista de verificação de triagem. Se aplicável, os cuidadores principais serão convidados a participar da triagem e das sessões subsequentes. Aqueles que passarem na triagem serão agendados para avaliação de elegibilidade pessoalmente e Consentimento/Linha de base.

Elegibilidade, Consentimento e Avaliação de Linha de Base. O consentimento informado será obtido dos participantes interessados ​​que passarem na triagem inicial (e cuidadores, se aplicável, para obter dados colaterais). Os critérios de elegibilidade serão estabelecidos por meio da administração do OSU TBI-ID, SCISD-R e SCID. Após a confirmação da elegibilidade, um membro da equipe de pesquisa administrará outras medidas por meio do sistema de pesquisa Research Electronic Data Capture (REDCap). Serão agendadas datas de actigrafia e coleta domiciliar de saliva. Neste momento, também será agendada uma chamada de preparação para o dia anterior à coleta de saliva.

Sessão de treinamento prático. Após a avaliação inicial (durante a mesma visita), será realizada uma sessão prática, para que o participante aprenda a usar o dispositivo de actigrafia e o kit de coleta de saliva domiciliar (Salimetrics, CA, EUA), sendo que ambos serão entregues ao participante no final da sessão, juntamente com folhetos de instrução. No final da sessão prática, uma breve verificação de habilidades (por exemplo, simulação de procedimentos de coleta de saliva) será realizada para resolver quaisquer dificuldades remanescentes na compreensão das tarefas do estudo. Além disso, a sessão prática será testada com os quatro primeiros participantes do estudo e os ajustes no protocolo serão feitos conforme necessário. Um vídeo passo a passo sobre como completar a coleta de saliva também será criado para este estudo e hospedado em um site de estudo. Com base nos resultados do estudo, os recursos de ensino serão divulgados para uso por outros médicos e pesquisadores. Os participantes receberão as localizações das instalações da FedEx de devolução (para devolução de amostras de saliva) mais próximas de suas casas. O tempo para concluir os procedimentos de linha de base e a sessão prática será de 2,5 horas.

Coleção de actigrafia e diários do sono. Na semana anterior à coleta de melatonina salivar em casa, os participantes serão solicitados a usar um dispositivo de actigrafia continuamente em seu pulso não dominante. Eles serão instruídos a deixar o dispositivo descoberto, como por roupas, para permitir que o sensor de luz funcione corretamente. Os participantes também serão solicitados a preencher um diário de sono diário (5 minutos). Eles receberão um link de e-mail do REDCap todas as manhãs para envio eletrônico de dados. Um membro da equipe de pesquisa fornecerá instruções sobre como inserir os dados do diário do sono. Durante a semana de coleta do diário do sono, os participantes receberão lembretes de acompanhamento (por telefone ou e-mail) se as respostas do diário não forem inseridas durante o dia. Os participantes não serão obrigados a alterar suas rotinas diárias de qualquer outra forma.

Coleta caseira de saliva. Agendamento de pré-coleta/preparação. Um dia antes da coleta de saliva, os participantes serão chamados para lembrá-los do processo. O membro da equipe de pesquisa revisará cada etapa, garantirá que os participantes tenham os horários corretos de coleta registrados e responderá a quaisquer perguntas. O kit de saliva contém todos os materiais necessários para o armazenamento e envio de amostras (por exemplo, 7 criotubos pré-etiquetados). Juntamente com o kit de saliva, os participantes receberão uma luz noturna para facilitar a coleta, bem como um folheto para orientá-los no processo de coleta com base no protocolo Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection. Os participantes serão solicitados a evitar álcool e cafeína por 24 horas antes da coleta de saliva e evitar frutas sem caroço e bananas durante o dia da coleta. O folheto fornecido também incluirá verificações auto-relatadas para adesão aos métodos (por exemplo, evitar alimentos, cafeína), que complementarão a verificação objetiva de adesão leve (consulte a próxima seção).

Dia de Coleta. Às 5,5 horas antes da hora de dormir típica auto-relatada, os participantes serão solicitados a reduzir todas as fontes de luz o máximo possível. Os participantes serão solicitados a permanecer na penumbra (por exemplo, exposição à lâmpada de 40 watts ou inferior, persianas fechadas) e reduzir o brilho da tela eletrônica o máximo possível durante o processo de coleta de saliva, pois a exposição à luz pode inibir a produção de melatonina. A luz noturna será fornecida para ajudar a escurecer a casa. Como verificação de aderência, a exposição à luz durante a coleta de saliva continuará a ser medida usando o dispositivo de actigrafia já fornecido. Os participantes também serão solicitados a abster-se de cochilar, fazer refeições importantes ou escovar os dentes durante o período de coleta, mas poderão consumir lanches leves. A coleta de saliva começará 5 horas antes da hora de dormir típica do participante. A coleta ocorrerá a cada hora até que 7 amostras tenham sido obtidas (5 horas antes da hora de dormir até 1 hora após a hora normal de dormir). Nos 10 minutos anteriores a cada coleta, será solicitado aos participantes que se abstenham de ingerir qualquer alimento ou bebida que não seja água e que enxaguem a boca com água. No momento da coleta, os participantes serão solicitados a fornecer baba passiva usando o criotubo rotulado e registrar o horário da coleta. Eles serão solicitados a armazenar cada amostra de saliva na geladeira ou no freezer ao coletar saliva ativamente e, em seguida, armazenar todas as amostras de saliva no freezer após o término da coleta, até que estejam prontos para deixar as amostras em um local de remessa da FedEx para remessa noturna usando a etiqueta de envio preparada. Nesse ponto, os participantes também devolverão o dispositivo de actigrafia pessoalmente ou por meio de uma etiqueta de envio preparada. O tempo de DLMO será determinado pelos serviços de laboratório da Salimetrics.

Entrevista Qualitativa. Uma breve entrevista qualitativa será administrada aos participantes (e cuidadores, quando aplicável), incluindo aqueles que interromperem o estudo precocemente (se possível). Isso fornecerá dados sobre a experiência do usuário com os métodos DLMO, incluindo potenciais facilitadores e barreiras.

Plano de análise de dados:

Objetivo 1. Cada método de medição de DLMO domiciliar será avaliado separadamente e considerado viável se 70% dos participantes fornecerem dados adequados para medição de DLMO.

Objetivo 2. Regressões lineares serão conduzidas para explorar a associação entre desalinhamento circadiano (variável independente) e comprometimento funcional ou distúrbio do sono (variáveis ​​dependentes). O comprometimento funcional será avaliado usando a pontuação resumida do WHODAS 2.0. A perturbação do sono será avaliada usando a pontuação total de perturbação do sono PROMIS. O desalinhamento circadiano será definido como a diferença de tempo entre o DLMO e a hora de dormir média baseada no diário do sono. Os valores de desalinhamento circadiano serão calculados para cada método DLMO doméstico e avaliados em quatro modelos estatísticos separados. As covariáveis ​​para todos os modelos incluirão idade, sexo, gravidade dos sintomas depressivos e gravidade dos sintomas de TEPT.