Wykonalność domowego pomiaru rytmu okołodobowego u weteranów z TBI i bezsennością (Home DLMO)

Tło i znaczenie:

Bezsenność jest powszechnym problemem wśród weteranów z urazowym uszkodzeniem mózgu (TBI). Weterani z TBI często doświadczają zaburzeń snu po urazie. Bezsenność, upośledzające zaburzenie charakteryzujące się trudnościami w zapoczątkowaniu lub utrzymaniu snu, jest najczęściej zgłaszanym zaburzeniem snu po TBI. Rzeczywiście, weterani z TBI są o 50% bardziej narażeni na rozwój bezsenności w przyszłości w porównaniu z ich rówieśnikami bez obrażeń.

Rozwój bezsenności po TBI może opóźnić powrót do zdrowia i przyczynić się do upośledzenia czynnościowego. W porównaniu z pacjentami z TBI z normalnym snem, osoby cierpiące na bezsenność mają nawet ośmiokrotnie większe prawdopodobieństwo upośledzenia czynnościowego w ciągu sześciu miesięcy po urazie. Weterani po TBI, Stany Zjednoczone (USA), którzy mieli słaby sen, częściej zgłaszali, że ból przeszkadza im w życiu, mają obniżoną jakość życia związaną ze zdrowiem i gorzej radzą sobie z pomiarami neurobehawioralnymi. Badanie na dużej próbie wykazało, że bezsenność była związana ze zmniejszoną satysfakcją z życia zarówno bezpośrednio po TBI, jak i rok po urazie. Co więcej, bezsenność jest silnie związana i może nasilać inne następstwa TBI, takie jak depresja, przewlekły ból i zmęczenie, co może dodatkowo opóźniać rehabilitację i powrót do zdrowia po TBI.

Mechanizmy leżące u podstaw bezsenności w TBI są heterogeniczne, co wskazuje, że uniwersalne podejście do leczenia jest prawdopodobnie nieodpowiednie. Chociaż dokładne mechanizmy leżące u podstaw bezsenności po TBI pozostają nieznane, istniejące badania sugerują, że TBI może wpływać na wiele systemów regulujących stany snu i czuwania. Bezsenność może wynikać z uszkodzenia określonych obszarów mózgu zaangażowanych w inicjację snu (np. podstawy przodomózgowia). Rozległe uszkodzenia mózgu, takie jak rozproszone uszkodzenie aksonów, mogą zakłócać sen poprzez zakłócenie sygnalizacji neuronalnej, gromadzenie się komórkowych produktów ubocznych i toksyczne kaskady metaboliczne. Zaburzenia układu hormonalnego są również związane z bezsennością po urazie mózgu. Ponadto fizyczne i psychiczne następstwa TBI, takie jak ból, depresja lub zespół stresu pourazowego (PTSD), mogą przyczyniać się do bezsenności. Dlatego konieczne jest rozróżnienie weteranów, którzy mogą odnieść korzyści ze standardowych metod leczenia opartych na dowodach, takich jak poznawczo-behawioralna terapia bezsenności (CBTI), oraz tych, którzy mogą wymagać wzmocnionego leczenia ukierunkowanego na określone mechanizmy podstawowe.

Wyraźnym, ale niedostatecznie zbadanym mechanizmem przyczynowym związanym z bezsennością po TBI jest zakłócenie systemu okołodobowego. Rytmy okołodobowe to zmiany w procesach biochemicznych, fizjologicznych lub behawioralnych, które powtarzają się w ciągu około 24 godzin i reagują na sygnały zewnętrzne, takie jak ekspozycja na światło. Niedopasowanie między dobowym a pożądanym czasem snu (tj. „niewspółosiowość okołodobowa”) może zakłócać sen, objawiając się bezsennością lub zaburzeniami rytmu snu i czuwania (CRSD), takimi jak opóźnione lub zaawansowane zaburzenia fazy snu. Po TBI często dochodzi do zaburzeń rytmu okołodobowego, co widać w zaburzeniach kluczowych rytmów okołodobowych zaangażowanych w regulację snu (np. wytwarzanie melatoniny), a także manifestację CSRD. Może tak być, ponieważ TBI rozregulowuje ekspresję genów zegara okołodobowego, co z kolei jest skorelowane z zaburzeniem rytmów dnia i nocy. Innym potencjalnym szlakiem łączącym TBI z niedopasowaniem okołodobowym jest układ odpornościowy, który komunikuje się dwukierunkowo z układem okołodobowym i jest aktywowany po TBI. Zapalenie po TBI może wywoływać desynchronizację okołodobową – brak koordynacji czasowej między tkankami, narządami i procesami molekularnymi – w ten sposób upośledzając kontrolę homeostatyczną i napędzając patologiczną pętlę sprzężenia zwrotnego dalszego stanu zapalnego, niewspółosiowości okołodobowej i wynikających z tego następstw. Rzeczywiście, wiele upośledzeń wynikających z TBI, w tym zaburzenia snu i czuwania, obserwuje się również w przypadkach desynchronizacji okołodobowej, co dodatkowo implikuje niewspółosiowość okołodobową w symptomatologii TBI.

Dokładne wykrywanie, a następnie korygowanie niedopasowania rytmu dobowego stanowi unikalny, nowy i modyfikowalny cel leczenia, który może potencjalnie poprawić skuteczność leczenia ukierunkowanego na rytm dobowy („chronoterapie”) i wyniki funkcjonalne u weteranów z TBI i bezsennością. Niewykrycie dysharmonii okołodobowej leżącej u podstaw bezsenności może prowadzić do wyboru nieskutecznej interwencji. Leczenie okołodobowych zaburzeń snu wymaga specjalistycznych metod leczenia, takich jak czasowa ekspozycja na światło i ciemność lub suplementacja melatoniną, które mają na celu modyfikację synchronizacji lub siły sygnalizacji wewnętrznego zegara biologicznego danej osoby. Działając na ten zegar, chronoterapie mogą regulować czas cykli snu i czuwania oraz utrwalać nieregularny lub fragmentaryczny sen. Jednak właściwe i skuteczne podawanie chronoterapii wymaga zrozumienia dokładnego czasu zegara biologicznego danej osoby (tj. Fazy okołodobowej), ponieważ siła tych interwencji różni się w ciągu dnia i nocy wewnętrznej i może wahać się od zdrowych do nieskutecznych lub nawet szkodliwych . Na przykład, gdy nie kieruje się fazą okołodobową, standardowe interwencje dotyczące snu, takie jak terapia ograniczająca sen (główny składnik CBTI), mogą nie rozwiązać problemu leżącego u podstaw zaburzenia rytmu okołodobowego lub nawet go zaostrzyć. Ponadto stopień skutków ubocznych związanych z ostrym ograniczeniem snu, takich jak zaburzenia uwagi, senność w ciągu dnia, zaburzenia nastroju i rozregulowanie funkcji autonomicznych, zależy od fazy okołodobowej danej osoby przed rozpoczęciem interwencji. W związku z tym dokładny pomiar niedopasowania rytmu dobowego nie tylko pozwoliłby lekarzom na określenie, kiedy empirycznie poparta chronoterapia (samodzielnie lub w połączeniu z innymi interwencjami dotyczącymi snu) może być wskazana, ale mógłby również pomóc świadczeniodawcom zoptymalizować dostarczanie chronoterapii na bezsenność i monitorować zmiany w fazę okołodobową, poprawiając w ten sposób odpowiedź na leczenie.

Medycyna snu dla TBI jest utrudniona przez brak pragmatycznych opcji pomiaru fazy okołodobowej. Czas początku słabego światła melatoniny (DLMO) jest obecnie uważany za „złoty standard” pomiaru fazy okołodobowej i jest ważnym narzędziem do identyfikacji zaburzeń rytmu okołodobowego w bezsenności. Jednak laboratoryjny pomiar DLMO jest czasochłonny i kosztowny, ponieważ pacjenci muszą zgłaszać się do punktu pobrań na 6-8 godzin przed typowym snem, pozostawać pod nadzorem przy słabym oświetleniu i często oddawać próbki (np. później. Takie wymagania sprawiają, że rutynowy pomiar DLMO w warunkach klinicznych jest niepraktyczny. Rzeczywiście, brak testów obiektywnych markerów fazy okołodobowej, takich jak DLMO, został ostatnio podkreślony jako istotna luka w identyfikacji niewspółosiowości okołodobowej podczas diagnozowania i leczenia zaburzeń snu. Aby rozwinąć precyzyjną medycynę snu w TBI, potrzebne są alternatywy dla laboratoryjnego DLMO, które umożliwiają pracownikom służby zdrowia pragmatyczny i dokładny pomiar fazy okołodobowej.

Opracowano nowe metody pomiaru DLMO, które mogą zwiększyć dostępność i praktyczność oceny fazy okołodobowej; jednak ich wykonalność dla weteranów z TBI i bezsennością pozostaje nieznana. W ostatniej dekadzie pojawiły się dwa nowe podejścia do pomiaru DLMO w domu. Pierwsza obejmuje bezpośrednie badanie DLMO w pobranych przez siebie próbkach śliny. Chociaż podobny do laboratoryjnego pomiaru DLMO, ponieważ weterani nadal są zobowiązani do częstego pobierania próbek śliny w warunkach słabego oświetlenia, samopobranie śliny pozwala weteranom pozostać w zaciszu własnego domu podczas procedur pobierania. Takie podejście mogłoby zwiększyć wykorzystanie pomiarów DLMO przez klinicystów, ponieważ pozwoliłoby ominąć potrzebę skierowania do innej placówki lub usługi. Wstępne badania wykazały, że uzyskanie DLMO z samodzielnie pobranej śliny jest opłacalne dla ponad 85% uczestników, co sugeruje, że pacjenci są w stanie przestrzegać procedur pobierania. Drugie nowatorskie podejście polega na pośrednim pomiarze DLMO na podstawie codziennych poziomów aktywności pacjenta i ekspozycji na światło. Wykorzystując ustalone modele matematyczne ludzkiego rozrusznika serca, DLMO można oszacować na podstawie ilości i czasu ekspozycji na światło w ciągu dnia, a także czasu snu. Ekscytujące jest to, że dane potrzebne do pośredniego pomiaru DLMO można uzyskać pasywnie za pomocą technologii czujników do noszenia, takiej jak noszone na nadgarstku urządzenie do aktygrafii, co oznacza, że ​​fazę okołodobową można ocenić przy minimalnym obciążeniu pacjenta. Poprzednie badania osiągnęły wysokie wskaźniki akwizycji danych przy użyciu tego podejścia i pomyślnie oszacowały DLMO przy zaledwie kilku dniach danych aktygraficznych. Co ważniejsze, oba domowe podejścia DLMO zostały zweryfikowane w porównaniu z laboratoryjnym DLMO u zdrowych uczestników i uczestników z zaburzeniami snu, co sugeruje, że mogą mierzyć fazę okołodobową z wystarczającą dokładnością, aby można je było stosować w praktyce klinicznej.

Chociaż te wstępne wyniki są obiecujące, potrzebne są dodatkowe prace, zanim będzie można je zastosować w leczeniu bezsenności u weteranów z TBI. Potencjalne bariery związane z każdą domową metodą DLMO mogą ograniczać pomyślny pomiar fazy okołodobowej. Na przykład wymagania dotyczące pobierania śliny w domu, takie jak unikanie ekspozycji na światło i dostarczanie próbek w określonych porach, mogą być trudne dla weteranów doświadczających objawów TBI, takich jak upośledzenie funkcji poznawczych. Podobne trudności można napotkać podczas korzystania z aktygrafii, ponieważ weterani mogą nieumyślnie zakryć czujnik światła ubraniem lub zapomnieć o ciągłym noszeniu urządzenia w okresie oceny. Ustalenie wykonalności domowych metod DLMO u weteranów z TBI i bezsennością jest ważnym pierwszym krokiem do ich wdrożenia w opiece klinicznej.

Znaczenie. Podsumowując, istnieje zasadnicza potrzeba, aby ocena fazy okołodobowej stała się rutynową częścią opieki nad bezsennością weteranów z TBI, jednak podstawowy sposób, jakim jest laboratoryjne DLMO, jest rzadko stosowany ze względu na wysoki poziom obciążenia. Ten projekt zajmie się powyższą luką, oceniając wykonalność dwóch pragmatycznych metod pomiaru fazy okołodobowej za pomocą DLMO w środowisku domowym: bezpośredni pomiar DLMO za pomocą samodzielnie zebranej śliny i pośredni pomiar DLMO za pomocą danych dotyczących aktywności i ekspozycji na światło. Ponadto badanie to będzie pierwszą bezpośrednią eksploracją hipotetycznych związków między niedopasowaniem rytmu dobowego, upośledzeniem czynnościowym i zaburzeniami snu u weteranów z TBI. Zatem wyniki tego badania mogą pomóc w opracowaniu i przetestowaniu dostosowanych interwencji dotyczących snu dla weteranów z TBI, w celu poprawy wyników funkcjonalnych poprzez przywrócenie synchronizacji między biologicznym czasem a wymaganiami psychospołecznymi. Na przykład dokładny i dostępny pomiar fazy okołodobowej pozwoli świadczeniodawcom: 1) wykryć leżące u podstaw rozbieżności okołodobowe w bezsenności, które w przeciwnym razie pozostałyby niezauważone; 2) zapewnić weteranom z TBI odpowiednią, opartą na dowodach interwencję dotyczącą snu (tj. chronoterapię lub standardową opiekę); oraz 3) monitorować odpowiedź na leczenie i odpowiednio ją dostosowywać. Wreszcie, badania te mają szerokie implikacje dla szeregu populacji poszukujących opieki rehabilitacyjnej, w tym osób z historią udaru mózgu, urazem rdzenia kręgowego i poważną chorobą psychiczną.

Opis populacji do wpisania:

Potencjalnymi uczestnikami będą wszyscy chętni i uprawnieni amerykańscy weterani wojskowi w wieku od 18 do 64 lat z następujących populacji: 1) osoby poszukujące usług ambulatoryjnych w Centrum Medycznym Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA); oraz 2) te znajdujące się w istniejących klinicznych i badawczych bazach danych (np. baza danych Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC]).

Projekt badania i metody badawcze:

Rekrutacja. W celu poinformowania potencjalnych uczestników (tj. weteranów z TBI i bezsennością otrzymujących opiekę w Administracji Zdrowia Weteranów) o tym projekcie badawczym zostanie wykorzystanych wiele środków. Obejmuje to listy, ulotki, media społecznościowe, reklamy, prezentacje i/lub angażowanie profesjonalistów zajmujących się leczeniem weteranów. Zespół rekrutacyjny RM MIRECC służy pomocą.

Ekranizacja. Członek zespołu badawczego wyjaśni zainteresowanym uczestnikom procedury (przez telefon lub wideokonferencję) i wypełni listę kontrolną skriningu. W stosownych przypadkach główni opiekunowie zostaną zaproszeni na badanie przesiewowe i kolejne sesje. Osoby, które przejdą weryfikację, zostaną zaplanowane na osobistą ocenę kwalifikowalności i zgodę/poziom odniesienia.

Kwalifikowalność, zgoda i ocena podstawowa. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od zainteresowanych uczestników, którzy przejdą wstępną kontrolę (oraz opiekunów, jeśli dotyczy, w celu uzyskania danych dodatkowych). Kryteria kwalifikowalności zostaną ustalone poprzez administrację OSU TBI-ID, SCISD-R i SCID. Po potwierdzeniu kwalifikowalności członek zespołu badawczego będzie zarządzał innymi środkami za pośrednictwem systemu ankiet Research Electronic Data Capture (REDCap). Ustalone zostaną terminy aktygrafii i domowego pobrania śliny. W tym czasie zostanie również zaplanowane wezwanie przygotowawcze, które odbędzie się dzień przed pobraniem śliny.

Sesja treningu praktycznego. Po ocenie wyjściowej (podczas tej samej wizyty) odbędzie się sesja ćwiczeniowa, podczas której uczestnik będzie mógł nauczyć się obsługi urządzenia do aktygrafii oraz domowego zestawu do pobierania śliny (Salimetrics, CA, USA), które zostaną przekazane uczestnikowi na koniec zajęć wraz z materiałami instruktażowymi. Na koniec sesji treningowej zostanie przeprowadzony krótki sprawdzian umiejętności (np. symulacja procedur pobierania śliny), aby rozwiązać wszelkie pozostałe trudności w zrozumieniu zadań badawczych. Ponadto sesja treningowa zostanie przeprowadzona pilotażowo z udziałem pierwszych czterech uczestników badania, aw razie potrzeby zostaną wprowadzone poprawki do protokołu. Na potrzeby tego badania zostanie również utworzony film instruktażowy krok po kroku, jak ukończyć pobieranie śliny, który zostanie umieszczony na stronie internetowej badania. W oparciu o wyniki badań, zasoby dydaktyczne zostaną upublicznione do wykorzystania przez innych klinicystów i badaczy. Uczestnicy zostaną poinformowani o lokalizacjach punktów zwrotnych FedEx (do zwrotu próbek śliny) znajdujących się najbliżej ich miejsca zamieszkania. Czas na wykonanie podstawowych procedur i sesję treningową wyniesie 2,5 godziny.

Zbiór aktygrafii i dzienników snu. Przez tydzień poprzedzający pobranie melatoniny ze śliny w domu uczestnicy zostaną poproszeni o noszenie urządzenia do aktygrafii w sposób ciągły na niedominującym nadgarstku. Zostanie poinstruowany, aby pozostawić urządzenie odkryte, na przykład przez ubranie, aby umożliwić prawidłowe działanie czujnika światła. Uczestnicy zostaną również poproszeni o wypełnienie dziennego dziennika snu (5 minut). Każdego ranka otrzymają link e-mail z REDCap do elektronicznego przesyłania danych. Członek zespołu badawczego przekaże instrukcje dotyczące wprowadzania danych z dziennika snu. W ciągu tygodnia zbierania dziennika snu uczestnicy otrzymają przypomnienia uzupełniające (telefonicznie lub e-mailem), jeśli odpowiedzi w dzienniku nie zostaną wprowadzone w ciągu dnia. Uczestnicy nie będą musieli zmieniać swoich codziennych zajęć w żaden inny sposób.

Domowa kolekcja śliny. Wizyta przed odbiorem/przygotowaniem. Dzień przed pobraniem śliny uczestnicy zostaną wezwani, aby przypomnieć im o procesie. Członek zespołu badawczego omówi każdy krok, upewni się, że uczestnicy mają zapisany prawidłowy czas odbioru i odpowie na wszelkie pytania. Zestaw do pobierania śliny zawiera wszystkie niezbędne materiały do ​​przechowywania i transportu próbek (np. 7 wstępnie oznakowanych kriofiolek). Wraz z zestawem do pobierania śliny uczestnicy otrzymają lampkę nocną ułatwiającą pobieranie śliny, a także materiały informacyjne, które poprowadzą ich przez proces pobierania śliny w oparciu o protokół Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection. Uczestnicy zostaną poproszeni o unikanie alkoholu i kofeiny przez 24 godziny przed pobraniem śliny oraz o unikanie pestek owoców i bananów w dniu pobrania. Dostarczony materiał informacyjny będzie również zawierał samodzielnie zgłaszane kontrole przestrzegania metod (np. unikanie jedzenia, kofeiny), które uzupełnią obiektywną kontrolę przestrzegania zaleceń (patrz następna sekcja).

Dzień zbiórki. Na 5,5 godziny przed ich typową porą snu, uczestnicy zostaną poproszeni o maksymalne ograniczenie wszystkich źródeł światła. Uczestnicy zostaną poproszeni o pozostanie w słabym świetle (np. 40-watowa żarówka lub niższa, zasłonięte żaluzje) oraz o maksymalne zmniejszenie jasności wszystkich ekranów elektronicznych podczas procesu pobierania śliny, ponieważ ekspozycja na światło może hamować produkcję melatoniny. Lampka nocna zostanie dostarczona, aby pomóc w przyciemnieniu domu. W ramach kontroli przestrzegania zaleceń ekspozycja na światło podczas pobierania śliny będzie nadal mierzona za pomocą dostarczonego już urządzenia do aktygrafii. Uczestnicy zostaną również poproszeni o powstrzymanie się od drzemek, spożywania głównych posiłków lub mycia zębów w okresie zbiórki, ale będą mogli spożywać lekkie przekąski. Pobieranie śliny rozpocznie się następnie 5 godzin przed typowym snem uczestnika. Pobieranie będzie odbywać się co godzinę, aż do uzyskania 7 próbek (5 godzin przed snem do 1 godziny po typowej porze snu). Przez 10 minut przed każdym pobraniem uczestnicy będą proszeni o powstrzymanie się od spożywania jakichkolwiek pokarmów i napojów innych niż woda oraz płukanie ust wodą. W czasie pobierania uczestnicy zostaną poproszeni o bierne ślinienie się za pomocą oznaczonej kriofiolki i odnotowanie czasu pobierania. Zostaną poproszeni o przechowywanie każdej próbki śliny w lodówce lub zamrażarce podczas aktywnego pobierania śliny, a następnie przechowywanie wszystkich próbek śliny w zamrażarce po zakończeniu pobierania, aż będą gotowi do pozostawienia próbek w miejscu wysyłki FedEx w celu nocnej wysyłki za pomocą przygotowaną etykietę wysyłkową. W tym momencie uczestnicy zwrócą również urządzenie do aktygrafii osobiście lub za pomocą przygotowanej etykiety wysyłkowej. Czas DLMO zostanie określony przez usługi laboratoryjne Salimetrics.

Wywiad jakościowy. Krótki wywiad jakościowy zostanie przeprowadzony z uczestnikami (i opiekunami, jeśli ma to zastosowanie), w tym z tymi, którzy wcześniej zakończą badanie (jeśli to możliwe). Dostarczy to danych dotyczących doświadczeń użytkowników z metodami DLMO, w tym potencjalnych ułatwień i barier.

Plan analizy danych:

Cel 1. Każda domowa metoda pomiaru DLMO zostanie oceniona oddzielnie i uznana za wykonalną, jeśli 70% uczestników dostarczy odpowiednie dane do pomiaru DLMO.

Cel 2. Przeprowadzona zostanie regresja liniowa w celu zbadania związku między niedopasowaniem rytmu dobowego (zmienna niezależna) a upośledzeniem czynnościowym lub zaburzeniami snu (zmienne zależne). Upośledzenie czynnościowe zostanie ocenione przy użyciu sumarycznej punktacji WHODAS 2.0. Zaburzenia snu zostaną ocenione przy użyciu całkowitej punktacji zaburzeń snu PROMIS. Niewspółosiowość okołodobowa zostanie zdefiniowana jako różnica czasu między DLMO a średnią porą snu na podstawie dziennika snu. Wartości niedopasowania okołodobowego zostaną obliczone dla każdej domowej metody DLMO i ocenione w czterech oddzielnych modelach statystycznych. Współzmienne dla wszystkich modeli obejmują wiek, płeć, nasilenie objawów depresyjnych i nasilenie objawów PTSD.