Genomförbarheten av hembaserad mätning av dygnstid för veteraner med TBI och sömnlöshet (Home DLMO)

Bakgrund och betydelse:

Sömnlöshet är ett genomgripande problem bland veteraner med traumatisk hjärnskada (TBI). Veteraner med TBI upplever ofta sömnstörningar efter sin skada. Sömnlöshet, en försämrad störning som kännetecknas av svårigheter att initiera eller bibehålla sömn, är den vanligaste sömnstörningen som rapporteras efter TBI. Veteraner med TBI är faktiskt 50 % mer benägna att utveckla framtida sömnlöshet jämfört med sina icke-skadade kamrater.

Utvecklingen av sömnlöshet efter TBI kan fördröja återhämtningen och bidra till funktionsnedsättningar. Jämfört med TBI-patienter med normal sömn har de med sömnlöshet upp till åtta gånger högre odds för funktionsnedsättning under de sex månaderna efter skadan. Post-TBI, USA (USA) Veteraner som hade dålig sömn var mer benägna att rapportera att smärtan störde deras liv, har minskat hälsorelaterad livskvalitet och presterar sämre på neurobeteendeåtgärder. En studie med stort urval fann att sömnlöshet var associerad med minskad tillfredsställelse med livet både omedelbart efter TBI och ett år efter skadan. Dessutom är sömnlöshet starkt förknippad med, och kan förvärra, andra TBI-följd såsom depression, kronisk smärta och trötthet, vilket ytterligare kan försena rehabilitering och återhämtning från TBI.

Mekanismer som ligger bakom sömnlöshet vid TBI är heterogena, vilket indikerar att en "one-size-fits-all" inställning till behandling sannolikt är otillräcklig. Medan de exakta mekanismerna som ligger bakom sömnlöshet efter TBI förblir okända, tyder den befintliga forskningen på att TBI kan påverka många system som reglerar sömn- och vakentillstånd. Sömnlöshet kan bero på skador på specifika hjärnregioner som är involverade i sömninitiering (t.ex. basal framhjärna). Utbredda hjärnskador, såsom diffus axonal skada, kan störa sömnen genom störningar av neuronal signalering, uppbyggnad av cellulära avfallsbiprodukter och giftiga metaboliska kaskader. Störningar av hormonella system är också förknippade med sömnlöshet efter hjärnskada. Dessutom kan fysiska och psykologiska följdsjukdomar av TBI, såsom smärta, depression eller posttraumatisk stressyndrom (PTSD), bidra till sömnlöshet. Därför är det nödvändigt att skilja veteraner som kan dra nytta av standardiserade evidensbaserade behandlingar, såsom kognitiv beteendeterapi för sömnlöshet (CBTI), och de som kan behöva förbättrade behandlingar riktade mot specifika underliggande mekanismer.

En distinkt, men understuderad, orsaksmekanism som är inblandad i sömnlöshet efter TBI är störningar i dygnssystemet. Dygnsrytm är förändringar i biokemiska, fysiologiska eller beteendemässiga processer som upprepas under loppet av cirka 24 timmar och är känsliga för yttre signaler såsom ljusexponering. En oöverensstämmelse mellan dygnsrytm och önskad sömntid (d.v.s. "dygnsrytmfel") kan störa sömnen, vilket manifesterar sig som sömnlöshet eller dygnsrytmsömn-vakna störningar (CRSDs) som försenade eller avancerade sömnfasstörningar. Efter TBI är dygnsfelsinställning vanligt, vilket ses vid störningar av viktiga dygnsrytmer involverade i sömnreglering (t.ex. melatoninproduktion), såväl som manifestationen av CSRD. Detta kan bero på att TBI dysregulerar uttrycket av dygnsklocksgener, vilket i sin tur är korrelerat med störningar av dag/nattaktivitetsrytmer. En annan potentiell väg som länkar TBI till dygnsfelsinställning är immunsystemet, som kommunicerar dubbelriktat med dygnssystemet och aktiveras efter TBI. Post-TBI-inflammation kan inducera dygnsrytm desynkroni - en brist på tidsmässig koordination över vävnader, organ och molekylära processer - vilket försämrar homeostatisk kontroll och driver en patologisk återkopplingsslinga av ytterligare inflammation, dygnsförskjutning och resulterande följdsjukdomar. Faktum är att många funktionsnedsättningar som härrör från TBI, inklusive sömn-vaknande störningar, observeras också i fall av dygnsrytm desynkronisering, vilket ytterligare implicerar cirkadian felanpassning i TBI-symptomatologi.

Noggrann upptäckt och efterföljande korrigering av dygnsfelsinställning representerar ett unikt, nytt och modifierbart behandlingsmål som har potential att förbättra effektiviteten av dygnsinriktade behandlingar ("kronoterapier") och funktionella resultat för veteraner med TBI och sömnlöshet. Underlåtenhet att upptäcka dygnsförskjutning som ligger bakom sömnlöshet kan leda till valet av en ineffektiv intervention. Behandling av dygnsdrivna sömnstörningar kräver specialiserade behandlingsmetoder, såsom tidsinställd exponering för ljus och mörker eller melatonintillskott, som syftar till att modifiera timingen eller signalstyrkan hos individens interna biologiska klocka. Genom att agera på denna klocka kan kronoterapier justera tidpunkten för sömn-vakna cykler och konsolidera oregelbunden eller fragmenterad sömn. Lämplig och effektiv administrering av kronoterapier kräver dock en förståelse för den exakta timingen av individens biologiska klocka (d.v.s. dygnsfasen), eftersom styrkan av dessa ingrepp varierar över den interna dagen och natten och kan variera från hälsosamt till ineffektivt eller till och med skadligt. . Till exempel, när de inte styrs av dygnsfasen, kan vanliga sömninterventioner, som sömnrestriktionsterapi (huvudkomponenten av CBTI), misslyckas med att åtgärda underliggande dygnsförskjutning eller till och med förvärra den. Dessutom beror graden av biverkningar förknippade med akut sömnrestriktion, såsom nedsatt uppmärksamhet, sömnighet under dagtid, stört humör och oreglerad autonom funktion, på individens dygnsfas innan interventionen påbörjas. Sålunda skulle noggrann mätning av dygnsförskjutning inte bara göra det möjligt för vårdgivare att identifiera när en empiriskt stödd kronoterapi (ensam eller i kombination med andra sömninterventioner) kan indikeras, utan det skulle också kunna hjälpa leverantörer att optimera leveransen av kronoterapier för sömnlöshet och övervaka förändringar i cirkadian fas, vilket förbättrar behandlingssvaret.

Sömnmedicin för TBI hämmas av bristen på pragmatiska alternativ för att mäta dygnsfasen. Time of dim light melatonin debut (DLMO) anses för närvarande vara "guldstandarden" för att mäta dygnsfasen och är ett viktigt verktyg för att identifiera dygnsfel vid sömnlöshet. Laboratoriemätning av DLMO är dock oöverkomlig för tid och kostnader, eftersom patienter måste rapportera till insamlingsanläggningen 6-8 timmar före sin normala läggdags, förbli under övervakade förhållanden med svagt ljus och ge frekventa prover (t.ex. saliv) fram till läggdags eller senare. Sådana krav gör rutinmätningen av DLMO i kliniska miljöer opraktisk. Faktum är att bristen på testning för objektiva markörer för dygnsfas som DLMO nyligen har framhållits som en betydande lucka i identifieringen av dygnsfel vid diagnos och behandling av sömnstörningar. Alternativ till laboratorie-DLMO som gör det möjligt för vårdgivare att pragmatiskt och noggrant mäta dygnsfasen behövs för att främja precisionssömnmedicin vid TBI.

Nya metoder för DLMO-mätning har utvecklats som kan förbättra tillgängligheten och användbarheten av dygnsfasbedömning; deras genomförbarhet för veteraner med TBI och sömnlöshet är dock okänd. Under det senaste decenniet har två nya metoder för att mäta DLMO hemma dykt upp. Den första innebär direkt testning för DLMO i självinsamlade salivprover. Även om det liknar laboratorie-DLMO-mätning, eftersom veteraner fortfarande måste samla frekventa salivprover under svaga ljusförhållanden, tillåter självinsamlad saliv veteraner att stanna i sina egna hem under insamlingsprocedurerna. Detta tillvägagångssätt kan öka upptaget av DLMO-mätningar av kliniker, eftersom det skulle kringgå behovet av en remiss till en annan anläggning eller tjänst. Initial forskning har visat att det är lönsamt för över 85 % av deltagarna att få DLMO från självinsamlad saliv, vilket tyder på att patienterna kan följa insamlingsprocedurerna. Den andra nya metoden innebär att indirekt mäta DLMO från patientens dagliga aktivitetsnivåer och ljusexponering. Genom att använda etablerade matematiska modeller av den mänskliga dygnspacemakern kan DLMO uppskattas baserat på mängden och tidpunkten för ljusexponering under dagen, såväl som tidpunkten för sömn. Spännande nog kan data som behövs för indirekt DLMO-mätning inhämtas passivt via bärbar sensorteknologi, såsom en handledsburen aktigrafianordning, vilket innebär att dygnsfasen kan bedömas med minimal patientbörda. Tidigare forskning har uppnått höga datainsamlingshastigheter med denna metod och framgångsrikt uppskattat DLMO med så lite som några dagars aktigrafidata. Ännu viktigare är att båda hemmets DLMO-metoder har validerats mot laboratorie-DLMO hos friska deltagare och deltagare med störd sömn, vilket tyder på att de kan mäta dygnsfasen med tillräcklig noggrannhet för att användas i klinisk praxis.

Även om dessa initiala fynd är lovande, krävs ytterligare arbete innan de kan tillämpas på vården av sömnlöshet hos veteraner med TBI. Potentiella barriärer som är inneboende för varje DLMO-metod i hemmet kan begränsa framgångsrik mätning av dygnsfasen. Till exempel kan kraven på insamling av saliv i hemmet, såsom att undvika ljusexponering och tillhandahålla prover vid förutbestämda tider, vara svåra för veteraner som upplever TBI-symtom som kognitiv funktionsnedsättning. Liknande svårigheter kan uppstå när du använder aktigrafi, eftersom veteraner oavsiktligt kan täcka ljussensorn med kläder eller glömma att bära enheten kontinuerligt under bedömningsperioden. Att etablera genomförbarheten av DLMO-metoder i hemmet hos veteraner med TBI och sömnlöshet är ett viktigt första steg för deras implementering i klinisk vård.

Betydelse. Sammanfattningsvis finns det ett avgörande behov av att bedömning av dygnsfas görs till en rutinmässig del av sömnlöshetsvården för veteraner med TBI, men det primära sättet att göra det, laboratorie-DLMO, används sällan på grund av dess höga belastningsnivå. Detta projekt kommer att ta itu med ovanstående lucka genom att utvärdera genomförbarheten av två pragmatiska metoder för att mäta dygnsfasen via DLMO i hemmiljö: direkt mätning av DLMO genom självinsamlad saliv och indirekt mätning av DLMO via aktivitets- och ljusexponeringsdata. Dessutom kommer denna studie att vara den första direkta utforskningen av de hypotesmässiga sambanden mellan dygnsfel, funktionsnedsättning och sömnstörningar hos veteraner med TBI. Således kan fynd från denna studie informera utvecklingen och testningen av skräddarsydda sömninterventioner för veteraner med TBI, med målet att förbättra funktionella resultat genom att återställa synkroniteten mellan biologisk timing och psykosociala krav. Till exempel kommer noggrann och tillgänglig mätning av dygnsfasen att göra det möjligt för leverantörer att: 1) upptäcka underliggande dygnsfel vid sömnlöshet som annars skulle gå obemärkt förbi; 2) ge veteraner med TBI en lämplig evidensbaserad sömnintervention (d.v.s. kronoterapi eller standardvård); och 3) övervaka behandlingssvar och justera därefter. Slutligen har denna forskning breda konsekvenser för en rad populationer som söker rehabiliterande vård, inklusive de med en historia av stroke, ryggmärgsskada och allvarlig psykisk sjukdom.

Beskrivning av populationen som ska registreras:

Potentiella deltagare kommer att vara alla villiga och berättigade amerikanska militärveteraner i åldern 18-64 från följande populationer: 1) de som söker öppenvård vid Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA) Medical Center; och 2) de i befintliga kliniska och forskningsdatabaser (t.ex. forskningsdatabasen Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC]).

Studiedesign och forskningsmetoder:

Rekrytering. Flera metoder kommer att användas för att informera potentiella deltagare (d.v.s. veteraner med TBI och sömnlöshet som får vård i Veterans Health Administration) om detta forskningsprojekt. Detta inkluderar brev, flygblad, sociala medier, annonser, presentationer och/eller involverar proffs som behandlar veteraner. RM MIRECC rekryteringsteam kommer att hjälpa till.

Undersökning. En forskargruppsmedlem kommer att förklara procedurerna för intresserade deltagare (via telefon eller videokonferens) och fylla i checklistan för screening. Om tillämpligt kommer primärvårdare att bjudas in att delta i screening och efterföljande sessioner. De som klarar screening kommer att schemaläggas för personlig behörighetsbedömning och samtycke/baslinje.

Behörighet, samtycke och baslinjebedömning. Informerat samtycke kommer att erhållas från intresserade deltagare som klarar den inledande screeningen (och vårdgivare, om tillämpligt, för att erhålla säkerhetsdata). Behörighetskriterier kommer att fastställas genom administration av OSU TBI-ID, SCISD-R och SCID. Efter bekräftelse av behörighet kommer en medlem av forskargruppen att administrera andra åtgärder via undersökningssystemet Research Electronic Data Capture (REDCap). Aktigrafi och insamlingsdatum för hemsaliv kommer att planeras. Vid denna tidpunkt kommer ett förberedelsesamtal också att äga rum dagen före salivuppsamlingen.

Träningspass. Efter baslinjebedömning (under samma besök) kommer en övning att äga rum, så att deltagaren kan lära sig att använda aktigrafiapparaten och salivuppsamlingssatsen för hemmet (Salimetrics, CA, USA), som båda kommer att ges till deltagaren i slutet av sessionen tillsammans med instruktionsmaterial. I slutet av övningssessionen kommer en kort kompetenskontroll (t.ex. simulering av salivuppsamlingsprocedurer) att genomföras för att ta itu med eventuella återstående svårigheter med att förstå studieuppgifterna. Dessutom kommer övningssessionen att piloteras med de fyra första studiedeltagarna och justeringar av protokollet kommer att göras vid behov. En steg-för-steg-video om hur man slutför salivinsamling kommer också att skapas för denna studie och värd på en studiewebbplats. Baserat på studieresultat kommer undervisningsresurser att offentliggöras för användning av andra kliniker och forskare. Deltagarna kommer att förses med platser för retur FedEx-anläggningar (för att returnera salivprover) närmast deras hem. Tid att slutföra Baseline-procedurerna och träningspasset kommer att vara 2,5 timmar.

Samling av aktigrafi och sömndagböcker. Under veckan före deras hemsalivmelatonininsamling kommer deltagarna att bli ombedda att bära en aktigrafiapparat kontinuerligt på sin icke-dominanta handled. De kommer att instrueras att lämna enheten oskyddad, till exempel av kläder, för att ljussensorn ska fungera korrekt. Deltagarna kommer också att bli ombedda att fylla i en daglig sömndagbok (5 minuter). De kommer att få en REDCap-e-postlänk varje morgon för elektronisk datainlämning. En forskargruppsmedlem kommer att ge instruktioner om hur man anger sömndagboksdata. Under veckan för insamling av sömndagbok kommer deltagarna att få uppföljningspåminnelser (antingen via telefon eller e-post) om dagbokssvar inte förs in under dagen. Deltagarna kommer inte att behöva ändra sina dagliga rutiner på annat sätt.

Hem Saliv Collection. Förhämtning/Förberedelsebokning. Dagen innan salivinsamlingen kommer deltagarna att kallas för att påminna dem om processen. Forskarteammedlemmen kommer att gå igenom varje steg, se till att deltagarna har rätt insamlingstider registrerade och svara på eventuella frågor. Salivsatsen innehåller allt nödvändigt material för förvaring och transport av prover (t.ex. 7 förmärkta kryovialer). Tillsammans med salivkitet kommer deltagarna att förses med en nattlampa för att underlätta insamlingen, samt en handout för att vägleda dem genom insamlingsprocessen baserat på Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection-protokollet. Deltagarna kommer att uppmanas att undvika alkohol och koffein i 24 timmar före salivinsamling och att undvika urkärnade frukter och bananer under insamlingsdagen. Den medföljande utdelningen kommer också att innehålla självrapporterade kontroller för att metoderna följs (t.ex. undvika mat, koffein), som kompletterar den objektiva lätta följsamhetskontrollen (se nästa avsnitt).

Samlingsdagen. 5,5 timmar före den typiska självrapporterade läggdags kommer deltagarna att uppmanas att minska alla ljuskällor så mycket som möjligt. Deltagarna kommer att uppmanas att förbli i svagt ljus (t.ex. exponering för 40-watts glödlampa eller lägre, stängda persienner) och att minska all elektronisk skärmljusstyrka så mycket som möjligt under salivinsamlingsprocessen, eftersom ljusexponering kan hämma melatoninproduktionen. Nattlampan kommer att finnas för att hjälpa till att dämpa hemmet. Som en följsamhetskontroll kommer ljusexponering under salivuppsamling att fortsätta att mätas med den redan tillhandahållna aktigrafianordningen. Deltagarna kommer också att uppmanas att avstå från att ta en tupplur, äta större måltider eller borsta tänderna under insamlingsperioden men kommer att tillåtas att äta lättare tilltugg. Salivuppsamlingen börjar sedan 5 timmar före deltagarens normala läggdags. Samlingen kommer att ske varje timme tills 7 prover har tagits (5 timmar före läggdags till 1 timme efter normal läggdags). Under de 10 minuterna före varje insamling kommer deltagarna att uppmanas att avstå från att äta någon annan mat eller dryck än vatten och att skölja munnen med vatten. Vid insamlingstiden kommer deltagarna att uppmanas att ge passiv dregla med den märkta kryovialen och registrera insamlingstiden. De kommer att bli ombedda att förvara varje salivprov i kylen eller frysen när de aktivt samlar saliv och sedan lagra alla salivprover i frysen när insamlingen är klar, tills de är redo att lämna in proverna på en FedEx-leveransplats för övernattning med hjälp av den förberedda fraktsedeln. Vid denna tidpunkt kommer deltagarna också att returnera aktigrafienheten antingen personligen eller via en förberedd fraktetikett. DLMO-timing kommer att bestämmas av Salimetrics laboratorietjänster.

Kvalitativ intervju. En kort kvalitativ intervju kommer att ges till deltagare (och vårdgivare, i förekommande fall), inklusive de som avbryter studien tidigt (om möjligt). Detta kommer att tillhandahålla data om användarupplevelse med DLMO-metoderna, inklusive potentiella facilitatorer och barriärer.

Dataanalysplan:

Mål 1. Varje hemmetod för DLMO-mätning kommer att utvärderas separat och anses vara genomförbar om 70 % av deltagarna tillhandahåller adekvata data för mätning av DLMO.

Mål 2. Linjära regressioner kommer att utföras för att undersöka sambandet mellan dygnsfelsjustering (oberoende variabel) och antingen funktionsnedsättning eller sömnstörning (beroende variabler). Funktionsnedsättning kommer att bedömas med WHODAS 2.0 sammanfattande poäng. Sömnstörningar kommer att bedömas med PROMIS totalpoäng för sömnstörningar. Cirkadisk felställning kommer att definieras som skillnaden i tid mellan DLMO och den genomsnittliga sömndagboken baserad läggtid. Värden för dygnsförskjutning kommer att beräknas för varje hem-DLMO-metod och utvärderas i fyra separata statistiska modeller. Kovariater för alla modeller inkluderar ålder, kön, svårighetsgrad av depressiva symtom och PTSD-symptom.