La fattibilità della misurazione domiciliare del tempo circadiano per i veterani con trauma cranico e insonnia (Home DLMO)

Contesto e significato:

L'insonnia è un problema pervasivo tra i veterani con lesioni cerebrali traumatiche (TBI). I veterani con trauma cranico sperimentano spesso disturbi del sonno a seguito del loro infortunio. L'insonnia, un disturbo invalidante caratterizzato dalla difficoltà di iniziare o mantenere il sonno, è il disturbo del sonno più comune riportato dopo il trauma cranico. In effetti, i veterani con trauma cranico hanno il 50% in più di probabilità di sviluppare insonnia futura rispetto ai loro coetanei non feriti.

Lo sviluppo dell'insonnia dopo il trauma cranico può ritardare il recupero e contribuire a menomazioni funzionali. Rispetto ai pazienti con trauma cranico con sonno normale, quelli con insonnia hanno probabilità fino a otto volte maggiori di compromissione funzionale nei sei mesi successivi alla lesione. Post-TBI, Stati Uniti (USA) I veterani che avevano dormito male avevano maggiori probabilità di riferire che il dolore stava interferendo con le loro vite, hanno diminuito la qualità della vita correlata alla salute e hanno ottenuto risultati peggiori sulle misure neurocomportamentali. Uno studio su un ampio campione ha rilevato che l'insonnia era associata a una diminuzione della soddisfazione della vita sia immediatamente dopo il trauma cranico che un anno dopo l'infortunio. Inoltre, l'insonnia è fortemente associata e può esacerbare altre sequele di trauma cranico come depressione, dolore cronico e affaticamento, che possono ritardare ulteriormente la riabilitazione e il recupero dal trauma cranico.

I meccanismi alla base dell'insonnia nel trauma cranico sono eterogenei, il che indica che un approccio al trattamento "taglia unica" è probabilmente inadeguato. Mentre i meccanismi precisi che sono alla base dell'insonnia dopo il trauma cranico rimangono sconosciuti, la ricerca esistente suggerisce che il trauma cranico può avere un impatto su numerosi sistemi che regolano gli stati di sonno e veglia. L'insonnia può derivare da un danno a specifiche regioni cerebrali coinvolte nell'iniziazione del sonno (ad esempio, il prosencefalo basale). Danni cerebrali diffusi, come lesioni assonali diffuse, possono disturbare il sonno attraverso l'interruzione della segnalazione neuronale, l'accumulo di sottoprodotti di scarto cellulare e cascate metaboliche tossiche. La perturbazione dei sistemi ormonali è anche associata all'insonnia a seguito di lesioni cerebrali. Inoltre, le sequele fisiche e psicologiche del trauma cranico, come il dolore, la depressione o il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), possono contribuire all'insonnia. Pertanto, è necessario differenziare i veterani che possono beneficiare di trattamenti standard basati sull'evidenza, come la terapia cognitivo-comportamentale per l'insonnia (CBTI), e coloro che potrebbero richiedere trattamenti avanzati mirati a specifici meccanismi sottostanti.

Un meccanismo causale distinto, ma poco studiato, implicato nell'insonnia post-TBI è l'interruzione del sistema circadiano. I ritmi circadiani sono cambiamenti nei processi biochimici, fisiologici o comportamentali che si ripetono nel corso di circa 24 ore e rispondono a segnali esterni come l'esposizione alla luce. Una discrepanza tra i tempi circadiani e quelli desiderati del sonno (cioè "disallineamento circadiano") può disturbare il sonno, manifestandosi come insonnia o disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia (CRSD) come disturbi della fase del sonno ritardata o avanzata. Dopo il trauma cranico, il disallineamento circadiano è comune, come si vede nelle perturbazioni dei ritmi circadiani chiave coinvolti nella regolazione del sonno (ad esempio, produzione di melatonina), così come nella manifestazione di CSRD. Ciò può essere dovuto al fatto che il trauma cranico disregola l'espressione dei geni dell'orologio circadiano, che a sua volta è correlato all'interruzione dei ritmi dell'attività giorno/notte. Un altro potenziale percorso che collega il trauma cranico al disallineamento circadiano è il sistema immunitario, che comunica in modo bidirezionale con il sistema circadiano e si attiva dopo il trauma cranico. L'infiammazione post-TBI può indurre la desincronia circadiana - una mancanza di coordinazione temporale tra tessuti, organi e processi molecolari - compromettendo così il controllo omeostatico e guidando un ciclo di feedback patologico di ulteriore infiammazione, disallineamento circadiano e conseguenti sequele. In effetti, molti disturbi che derivano dal trauma cranico, inclusi i disturbi sonno-veglia, si osservano anche nei casi di desincronizzazione circadiana, implicando ulteriormente il disallineamento circadiano nella sintomatologia del trauma cranico.

Il rilevamento accurato e la successiva correzione del disallineamento circadiano rappresenta un obiettivo di trattamento unico, nuovo e modificabile che ha il potenziale per migliorare l'efficacia dei trattamenti mirati circadiani ("cronoterapie") e gli esiti funzionali per i veterani con trauma cranico e insonnia. La mancata rilevazione del disallineamento circadiano alla base dell'insonnia può portare alla scelta di un intervento inefficace. Il trattamento dei disturbi del sonno causati dal ritmo circadiano richiede approcci terapeutici specializzati, come l'esposizione temporizzata alla luce e all'oscurità o l'integrazione di melatonina, che mirano a modificare i tempi o la forza di segnalazione dell'orologio biologico interno dell'individuo. Agendo su questo orologio, le cronoterapie possono regolare i tempi dei cicli sonno-veglia e consolidare il sonno irregolare o frammentato. Tuttavia, la somministrazione appropriata ed efficace delle cronoterapie richiede una comprensione dei tempi precisi dell'orologio biologico dell'individuo (cioè la fase circadiana), poiché la potenza di questi interventi varia durante il giorno e la notte interni e può variare da salutare a inefficace o addirittura dannoso . Ad esempio, se non guidati dalla fase circadiana, gli interventi standard sul sonno, come la terapia di restrizione del sonno (il componente principale della CBTI), potrebbero non riuscire ad affrontare il disallineamento circadiano sottostante o addirittura esacerbarlo. Inoltre, il grado degli effetti collaterali associati alla restrizione acuta del sonno, come l'attenzione ridotta, la sonnolenza diurna, l'umore disturbato e la funzione autonomica disregolata, dipendono dalla fase circadiana dell'individuo prima dell'inizio dell'intervento. Pertanto, la misurazione accurata del disallineamento circadiano non solo consentirebbe agli operatori di identificare quando può essere indicata una cronoterapia supportata empiricamente (da sola o in combinazione con altri interventi sul sonno), ma potrebbe anche aiutare gli operatori a ottimizzare l'erogazione di cronoterapie per l'insonnia e monitorare i cambiamenti fase circadiana, migliorando così la risposta al trattamento.

La medicina del sonno per il trauma cranico è ostacolata dalla mancanza di opzioni pragmatiche per misurare la fase circadiana. Il tempo di insorgenza della melatonina a luce fioca (DLMO) è attualmente considerato il "gold standard" per misurare la fase circadiana ed è uno strumento importante per identificare il disallineamento circadiano nell'insonnia. Tuttavia, la misurazione di laboratorio del DLMO è proibitiva in termini di tempo e costi, poiché i pazienti devono presentarsi alla struttura di raccolta 6-8 ore prima dell'ora di coricarsi, rimanere in condizioni di scarsa illuminazione sotto controllo e fornire campioni frequenti (ad es. saliva) fino all'ora di coricarsi o dopo. Tali requisiti rendono impraticabile la misurazione di routine del DLMO in ambito clinico. In effetti, la mancanza di test per marcatori oggettivi della fase circadiana come DLMO è stata recentemente evidenziata come una lacuna significativa nell'identificazione del disallineamento circadiano durante la diagnosi e il trattamento dei disturbi del sonno. Sono necessarie alternative al DLMO di laboratorio che consentano agli operatori sanitari di misurare in modo pragmatico e accurato la fase circadiana per far progredire la medicina del sonno di precisione nel trauma cranico.

Sono stati sviluppati nuovi metodi di misurazione del DLMO che possono migliorare l'accessibilità e la praticità della valutazione della fase circadiana; tuttavia, la loro fattibilità per i veterani con trauma cranico e insonnia rimane sconosciuta. Nell'ultimo decennio sono emersi due nuovi approcci per misurare il DLMO a casa. Il primo prevede il test diretto per DLMO in campioni di saliva raccolti autonomamente. Sebbene simile alla misurazione DLMO di laboratorio, in quanto i veterani sono ancora tenuti a raccogliere frequenti campioni di saliva in condizioni di scarsa illuminazione, la saliva auto-raccolta consente ai veterani di rimanere nel comfort delle proprie case durante le procedure di raccolta. Questo approccio potrebbe aumentare l'adozione della misurazione DLMO da parte dei medici, poiché eluderebbe la necessità di un rinvio a un'altra struttura o servizio. La ricerca iniziale ha dimostrato che l'ottenimento di DLMO dalla saliva raccolta autonomamente è praticabile per oltre l'85% dei partecipanti, suggerendo che i pazienti sono in grado di aderire alle procedure di raccolta. Il secondo nuovo approccio prevede la misurazione indiretta del DLMO dai livelli di attività quotidiana del paziente e dall'esposizione alla luce. Utilizzando modelli matematici consolidati del pacemaker circadiano umano, il DLMO può essere stimato in base alla quantità e ai tempi di esposizione alla luce durante il giorno, nonché ai tempi del sonno. È interessante notare che i dati necessari per la misurazione DLMO indiretta possono essere acquisiti passivamente tramite la tecnologia dei sensori indossabili, come un dispositivo attigrafico da polso, il che significa che la fase circadiana può essere valutata con un carico minimo per il paziente. La ricerca precedente ha raggiunto alti tassi di acquisizione dei dati utilizzando questo approccio e ha stimato con successo DLMO con pochi giorni di dati actigrafici. Ancora più importante, entrambi gli approcci DLMO domiciliari sono stati convalidati rispetto al DLMO di laboratorio in partecipanti sani e partecipanti con disturbi del sonno, suggerendo che possono misurare la fase circadiana con sufficiente precisione per essere utilizzati nella pratica clinica.

Sebbene questi risultati iniziali siano promettenti, è necessario ulteriore lavoro prima che possano essere applicati alla cura dell'insonnia nei veterani con trauma cranico. Le potenziali barriere inerenti a ciascun metodo DLMO domestico possono limitare la misurazione riuscita della fase circadiana. Ad esempio, i requisiti della raccolta domestica della saliva, come evitare l'esposizione alla luce e fornire campioni in orari prestabiliti, possono essere difficili per i veterani che manifestano sintomi di trauma cranico come il deterioramento cognitivo. Difficoltà simili possono essere incontrate quando si utilizza l'attigrafia, poiché i veterani possono inavvertitamente coprire il sensore di luce con indumenti o dimenticare di indossare il dispositivo continuamente durante il periodo di valutazione. Stabilire la fattibilità dei metodi DLMO domiciliari nei veterani con trauma cranico e insonnia è un primo passo fondamentale per la loro implementazione nell'assistenza clinica.

Significato. In sintesi, c'è un'esigenza cruciale che la valutazione della fase circadiana diventi una parte di routine della cura dell'insonnia per i veterani con trauma cranico, ma il modo principale per farlo, il DLMO di laboratorio, è usato raramente a causa del suo alto livello di carico. Questo progetto affronterà la suddetta lacuna valutando la fattibilità di due metodi pragmatici per misurare la fase circadiana tramite DLMO nell'ambiente domestico: misurazione diretta di DLMO attraverso la saliva auto-raccolta e misurazione indiretta di DLMO tramite dati di attività ed esposizione alla luce. Inoltre, questo studio sarà la prima esplorazione diretta delle relazioni ipotizzate tra disallineamento circadiano, compromissione funzionale e disturbi del sonno nei veterani con trauma cranico. Pertanto, i risultati di questo studio possono informare lo sviluppo e la sperimentazione di interventi di sonno su misura per i veterani con trauma cranico, con l'obiettivo di migliorare i risultati funzionali ripristinando la sincronia tra i tempi biologici e le richieste psicosociali. Ad esempio, la misurazione accurata e accessibile della fase circadiana consentirà ai fornitori di: 1) rilevare il disallineamento circadiano sottostante nell'insonnia che altrimenti passerebbe inosservato; 2) fornire ai veterani con trauma cranico un adeguato intervento sul sonno basato sull'evidenza (ad es. Cronoterapia o cure standard); e 3) monitorare la risposta al trattamento e adeguarsi di conseguenza. Infine, questa ricerca ha ampie implicazioni per una serie di popolazioni in cerca di cure riabilitative, comprese quelle con una storia di ictus, lesioni del midollo spinale e gravi malattie mentali.

Descrizione della popolazione da iscrivere:

I potenziali partecipanti saranno tutti veterani militari statunitensi disponibili e idonei di età compresa tra 18 e 64 anni appartenenti alle seguenti popolazioni: 1) coloro che cercano servizi ambulatoriali presso il Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA) Medical Center; e 2) quelli nei database clinici e di ricerca esistenti (ad esempio, il database di ricerca del Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC]).

Progettazione dello studio e metodi di ricerca:

Reclutamento. Verranno utilizzati molteplici mezzi per informare i potenziali partecipanti (ad esempio, veterani con trauma cranico e insonnia che ricevono cure presso la Veterans Health Administration) su questo progetto di ricerca. Ciò include lettere, volantini, social media, pubblicità, presentazioni e/o che coinvolgono professionisti che trattano veterani. Il team di reclutamento di RM MIRECC assisterà.

Selezione. Un membro del gruppo di ricerca spiegherà le procedure ai partecipanti interessati (tramite telefono o videoconferenza) e completerà la checklist di screening. Se applicabile, gli operatori sanitari primari saranno invitati a partecipare allo screening e alle sessioni successive. Coloro che superano lo screening saranno programmati per la valutazione di idoneità di persona e il consenso / linea di base.

Idoneità, consenso e valutazione di riferimento. Il consenso informato sarà ottenuto dai partecipanti interessati che superano lo screening iniziale (e gli operatori sanitari, se applicabile, per ottenere dati collaterali). I criteri di ammissibilità saranno stabiliti tramite la somministrazione dell'OSU TBI-ID, SCISD-R e SCID. Dopo la conferma dell'ammissibilità, un membro del gruppo di ricerca amministrerà altre misure tramite il sistema di indagine Research Electronic Data Capture (REDCap). Saranno programmate le date dell'attigrafia e della raccolta della saliva domiciliare. In questo momento, sarà programmata anche una chiamata di preparazione che avrà luogo il giorno prima della raccolta della saliva.

Sessione di formazione pratica. Dopo la valutazione di base (durante la stessa visita), si svolgerà una sessione pratica, in modo che il partecipante possa imparare a utilizzare il dispositivo di actigrafia e il kit di raccolta della saliva domestica (Salimetrics, CA, USA), entrambi forniti al partecipante alla fine della sessione insieme a dispense didattiche. Alla fine della sessione pratica, verrà condotto un breve controllo delle abilità (ad esempio, simulando le procedure di raccolta della saliva) per affrontare eventuali difficoltà rimanenti nella comprensione dei compiti di studio. Inoltre, la sessione pratica sarà pilotata con i primi quattro partecipanti allo studio e verranno apportate modifiche al protocollo secondo necessità. Verrà creato anche un video passo dopo passo su come completare la raccolta della saliva per questo studio e ospitato su un sito web dello studio. Sulla base dei risultati dello studio, le risorse didattiche saranno rese pubbliche per l'uso da parte di altri clinici e ricercatori. Ai partecipanti verranno fornite le posizioni delle strutture FedEx di restituzione (per la restituzione dei campioni di saliva) più vicine a casa loro. Il tempo per completare le procedure di base e la sessione pratica sarà di 2,5 ore.

Raccolta di attigrafia e diari del sonno. Per la settimana prima della loro raccolta di melatonina salivare a casa, ai partecipanti verrà chiesto di indossare continuamente un dispositivo di actigrafia sul polso non dominante. Saranno istruiti a lasciare il dispositivo scoperto, ad esempio da indumenti, per consentire il corretto funzionamento del sensore di luce. Ai partecipanti verrà inoltre chiesto di completare un diario del sonno giornaliero (5 minuti). Riceveranno un collegamento e-mail REDCap ogni mattina per l'invio elettronico dei dati. Un membro del team di ricerca fornirà istruzioni su come inserire i dati del diario del sonno. Durante la settimana di raccolta del diario del sonno, i partecipanti riceveranno promemoria di follow-up (per telefono o e-mail) se le risposte del diario non vengono inserite durante il giorno. I partecipanti non saranno tenuti a modificare le loro routine quotidiane in nessun altro modo.

Raccolta domestica della saliva. Appuntamento di pre-raccolta/preparazione. Il giorno prima della raccolta della saliva, i partecipanti saranno chiamati per ricordare loro il processo. Il membro del team di ricerca esaminerà ogni passaggio, si assicurerà che i partecipanti abbiano registrato i tempi di raccolta corretti e risponderà a qualsiasi domanda. Il kit saliva contiene tutti i materiali necessari per la conservazione e la spedizione dei campioni (ad es. 7 crioviali pre-etichettati). Insieme al kit saliva, ai partecipanti verrà fornita una luce notturna per facilitare la raccolta, nonché un volantino per guidarli attraverso il processo di raccolta basato sul protocollo Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection. Ai partecipanti verrà chiesto di evitare alcol e caffeina per 24 ore prima della raccolta della saliva e di evitare frutta e banane snocciolate durante il giorno della raccolta. L'opuscolo fornito includerà anche controlli auto-riportati per l'aderenza ai metodi (ad esempio, evitare cibo, caffeina), che integreranno il controllo oggettivo dell'aderenza alla luce (vedere la sezione successiva).

Giornata di raccolta. A 5,5 ore prima della loro tipica ora di andare a dormire, ai partecipanti verrà chiesto di ridurre il più possibile tutte le fonti di luce. Ai partecipanti verrà chiesto di rimanere in condizioni di scarsa illuminazione (ad es. Esposizione di lampadine da 40 watt o inferiore, persiane chiuse) e di ridurre il più possibile la luminosità dello schermo elettronico durante il processo di raccolta della saliva, poiché l'esposizione alla luce può inibire la produzione di melatonina. La luce notturna sarà fornita per aiutare a oscurare la casa. Come controllo di aderenza, l'esposizione alla luce durante la raccolta della saliva continuerà a essere misurata utilizzando il dispositivo attigrafico già fornito. Ai partecipanti verrà inoltre chiesto di astenersi dal fare un pisolino, mangiare pasti importanti o lavarsi i denti durante il periodo di raccolta, ma sarà consentito consumare spuntini leggeri. La raccolta della saliva inizierà quindi 5 ore prima dell'ora di coricarsi tipica del partecipante. La raccolta avverrà ogni ora fino a quando non saranno stati ottenuti 7 campioni (da 5 ore prima di coricarsi fino a 1 ora dopo l'ora di coricarsi tipica). Per i 10 minuti precedenti ogni raccolta, ai partecipanti verrà chiesto di astenersi dal mangiare cibi o bevande diverse dall'acqua e di sciacquarsi la bocca con acqua. Al momento della raccolta, ai partecipanti verrà chiesto di fornire bava passiva utilizzando il crioviale etichettato e registrare il tempo di raccolta. Gli verrà chiesto di conservare ogni campione di saliva nel frigorifero o nel congelatore durante la raccolta attiva della saliva e quindi di conservare tutti i campioni di saliva nel congelatore una volta terminata la raccolta, fino a quando non saranno pronti a consegnare i campioni presso un luogo di spedizione FedEx per la spedizione durante la notte utilizzando l'etichetta di spedizione preparata. A questo punto, i partecipanti restituiranno anche il dispositivo di attigrafia di persona o tramite un'etichetta di spedizione preparata. I tempi di DLMO saranno determinati dai servizi di laboratorio di Salimetrics.

Intervista qualitativa. Verrà somministrato un breve colloquio qualitativo ai partecipanti (e ai caregiver, se applicabile), compresi coloro che interrompono lo studio in anticipo (se possibile). Ciò fornirà dati sull'esperienza dell'utente con i metodi DLMO, inclusi potenziali facilitatori e ostacoli.

Piano di analisi dei dati:

Obiettivo 1. Ciascun metodo di misurazione del DLMO domiciliare sarà valutato separatamente e considerato fattibile se il 70% dei partecipanti fornisce dati adeguati per la misurazione del DLMO.

Obiettivo 2. Saranno condotte regressioni lineari per esplorare l'associazione tra disallineamento circadiano (variabile indipendente) e compromissione funzionale o disturbi del sonno (variabili dipendenti). La compromissione funzionale sarà valutata utilizzando il punteggio di sintesi WHODAS 2.0. I disturbi del sonno saranno valutati utilizzando il punteggio totale dei disturbi del sonno PROMIS. Il disallineamento circadiano sarà definito come la differenza di tempo tra DLMO e l'ora di andare a dormire media basata sul diario del sonno. I valori per il disallineamento circadiano saranno calcolati per ciascun metodo DLMO domiciliare e valutati in quattro modelli statistici separati. Le covariate per tutti i modelli includeranno età, sesso, gravità dei sintomi depressivi e gravità dei sintomi di PTSD.