Vuorokausiajoituksen kotipohjaisen mittaamisen toteutettavuus veteraaneille, joilla on TBI- ja unettomuus (Home DLMO)

Tausta ja merkitys:

Unettomuus on yleinen ongelma traumaattisen aivovaurion (TBI) veteraanien keskuudessa. Veteraanit, joilla on TBI, kokevat usein unihäiriöitä vammansa jälkeen. Unettomuus, heikentävä häiriö, jolle on ominaista vaikeudet saada unta tai ylläpitää unta, on yleisin TBI:n jälkeen raportoitu unihäiriö. Itse asiassa veteraanit, joilla on TBI, ovat 50 % todennäköisemmin sairastumaan tulevaisuuteen unettomuuteen verrattuna vammautumattomiin ikätoveriinsa.

TBI:n jälkeinen unettomuuden kehittyminen voi viivästyttää toipumista ja edistää toimintahäiriöitä. Verrattuna TBI-potilaisiin, joilla on normaali uni, unettomuutta sairastavilla on jopa kahdeksan kertaa suurempi todennäköisyys toimintahäiriöille kuuden kuukauden aikana vamman jälkeen. Post-TBI, Yhdysvallat (Yhdysvallat) veteraanit, joilla oli huono uni, ilmoittivat todennäköisemmin kivun häiritsevän heidän elämäänsä, heikensivät terveyteen liittyvää elämänlaatua ja suoriutuivat huonommin hermokäyttäytymistoimenpiteistä. Laaja otostutkimus havaitsi, että unettomuus liittyi alentuneeseen elämään tyytyväisyyteen sekä välittömästi TBI:n jälkeen että vuoden kuluttua vamman jälkeen. Lisäksi unettomuus liittyy vahvasti muihin TBI-seurauksiin, kuten masennukseen, krooniseen kipuun ja väsymykseen, ja voi pahentaa niitä, mikä voi edelleen viivyttää kuntoutumista ja toipumista TBI:stä.

TBI:n unettomuuden taustalla olevat mekanismit ovat heterogeeniset, mikä osoittaa, että "yksi koko sopii kaikille" -lähestymistapa hoitoon on todennäköisesti riittämätön. Vaikka TBI:n jälkeisen unettomuuden taustalla olevat tarkat mekanismit ovat edelleen tuntemattomia, olemassa olevat tutkimukset viittaavat siihen, että TBI voi vaikuttaa lukuisiin järjestelmiin, jotka säätelevät uni- ja valvetilaa. Unettomuus voi johtua tiettyjen unen alkamiseen liittyvien aivojen alueiden (esim. tyvi-etuaivojen) vaurioitumisesta. Laajat aivovauriot, kuten diffuusi aksonivaurio, voivat häiritä unta hermosolujen signaalin häiriön, solujen sivutuotteiden kerääntymisen ja myrkyllisten aineenvaihduntaketjujen vuoksi. Hormonaalisten järjestelmien häiriöt liittyvät myös aivovamman jälkeiseen unettomuuteen. Lisäksi TBI:n fyysiset ja psyykkiset seuraukset, kuten kipu, masennus tai posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD), voivat edistää unettomuutta. Siksi on tarpeen erottaa veteraanit, jotka voivat hyötyä tavanomaisista näyttöön perustuvista hoidoista, kuten unettomuuden kognitiivisesta käyttäytymisterapiasta (CBTI), ja ne, jotka saattavat tarvita tehostettuja hoitoja, jotka kohdistuvat tiettyihin taustalla oleviin mekanismeihin.

Yksi erillinen, mutta alitutkittu syy-mekanismi, joka liittyy TBI:n jälkeiseen unettomuuteen, on vuorokausijärjestelmän häiriö. Vuorokausirytmit ovat muutoksia biokemiallisissa, fysiologisissa tai käyttäytymisprosesseissa, jotka toistuvat noin 24 tunnin aikana ja reagoivat ulkoisiin vihjeisiin, kuten valoaltistukseen. Vuorokauden ja halutun unen ajoituksen välinen epäsuhta (eli "vuorokausivaihtelu") voi häiritä unta, mikä ilmenee unettomuutena tai vuorokausirytmin uni-herätyshäiriöinä (CRSD), kuten viivästyneen tai edenneen univaiheen häiriöinä. TBI:n jälkeen vuorokausivaihtelu on yleistä, mikä näkyy unen säätelyyn (esim. melatoniinin tuotantoon) liittyvien keskeisten vuorokausirytmien häiriöissä sekä CSRD:n ilmenemismuodoissa. Tämä voi johtua siitä, että TBI-häiriö säätelee vuorokausikellogeenien ilmentymistä, mikä vuorostaan ​​korreloi päivä-/yö-aktiviteettirytmien häiriintymisen kanssa. Toinen mahdollinen reitti, joka yhdistää TBI:n vuorokausivaihteluun, on immuunijärjestelmä, joka kommunikoi kaksisuuntaisesti vuorokausijärjestelmän kanssa ja aktivoituu TBI:n jälkeen. TBI:n jälkeinen tulehdus voi aiheuttaa vuorokausivaihtelun epäsynkronian – ajallisen koordinaation puutetta kudosten, elinten ja molekyyliprosessien välillä – mikä heikentää homeostaattista kontrollia ja aiheuttaa patologista palautesilmukkaa lisätulehdukselle, vuorokausivaihteluille ja siitä aiheutuville seurauksille. Itse asiassa monia TBI:stä johtuvia heikentymiä, mukaan lukien uni-valveiluhäiriöt, havaitaan myös vuorokausivaihtelun epäsynkronoinnin tapauksissa, mikä lisää edelleen vuorokausivirhettä TBI-oireissa.

Vuorokausivirheen tarkka havaitseminen ja myöhempi korjaaminen edustaa ainutlaatuista, uutta ja muunneltavaa hoitokohdetta, jolla on potentiaalia parantaa vuorokausikohtaisesti kohdistettujen hoitojen ("kronoterapiat") tehokkuutta ja toiminnallisia tuloksia veteraaneille, joilla on TBI ja unettomuus. Jos unettomuuden taustalla olevaa vuorokausivaihtelua ei havaita, se voi johtaa tehottoman toimenpiteen valintaan. Vuorokausivaihteluista johtuvien unihäiriöiden hoito vaatii erityisiä hoitomenetelmiä, kuten ajoitettua altistumista valolle ja pimeydelle tai melatoniinilisää, joilla pyritään muuttamaan yksilön sisäisen biologisen kellon ajoitusta tai signaalin voimakkuutta. Toimimalla tämän kellon mukaan kronoterapiat voivat säätää uni-valveilujaksojen ajoitusta ja vahvistaa epäsäännöllistä tai hajanaista unta. Kronoterapioiden asianmukainen ja tehokas antaminen edellyttää kuitenkin yksilön biologisen kellon (eli vuorokausivaiheen) tarkan ajoituksen ymmärtämistä, koska näiden interventioiden teho vaihtelee sisäisesti päivällä ja yöllä ja voi vaihdella terveellisestä tehottomuuteen tai jopa haitalliseen. . Esimerkiksi, kun vuorokausivaihe ei ohjaa niitä, tavanomaiset unitoimenpiteet, kuten unirajoitushoito (CBTI:n pääkomponentti), eivät ehkä korjaa taustalla olevaa vuorokausivaihtelua tai voivat jopa pahentaa sitä. Lisäksi akuuttiin unenrajoitukseen liittyvien sivuvaikutusten, kuten huomiokyvyn heikkeneminen, päiväunisuus, mielialan häiriintyminen ja autonomisen toiminnan häiriöt, aste riippuu yksilön vuorokausivaiheesta ennen toimenpiteen aloittamista. Vuorokausivaihtelun tarkka mittaaminen ei vain antaisi palveluntarjoajille mahdollisuuden tunnistaa, milloin empiirisesti tuettu kronoterapia (yksin tai yhdessä muiden unihoitojen kanssa) saattaa olla aiheellinen, vaan se voisi myös auttaa tarjoajia optimoimaan unettomuuden kronoterapioiden toimituksen ja seuraamaan muutoksia vuorokausivaiheessa, mikä parantaa hoitovastetta.

TBI:n unilääkettä vaikeuttaa käytännönläheisten vaihtoehtojen puute vuorokausivaiheen mittaamiseen. Melatoniinin alkamisaikaa (DLMO) pidetään tällä hetkellä "kultastandardina" vuorokausivaiheen mittaamisessa, ja se on tärkeä työkalu vuorokausivaihtelun havaitsemiseksi unettomuudessa. DLMO:n laboratoriomittaukset ovat kuitenkin kohtuuttomia aikaa ja kustannuksia, koska potilaiden on ilmoittauduttava keräyspisteeseen 6–8 tuntia ennen tyypillistä nukkumaanmenoaan, pysyttävä valvotussa hämärässä ja otettava säännöllisesti näytteitä (esim. sylkeä) nukkumaanmenoaikaansa saakka tai myöhemmin. Tällaiset vaatimukset tekevät DLMO:n rutiinimittauksesta kliinisissä olosuhteissa epäkäytännöllistä. Itse asiassa, vuorokausivaihtelun objektiivisten merkkiaineiden, kuten DLMO:n, testauksen puute on viime aikoina korostettu merkittävänä puutteena vuorokausivaihtelun tunnistamisessa unihäiriöiden diagnosoinnissa ja hoidossa. Laboratorio-DLMO:lle tarvitaan vaihtoehtoja, joiden avulla terveydenhuollon tarjoajat voivat mitata vuorokausivaihetta pragmaattisesti ja tarkasti, jotta TBI:n tarkkuusunilääkettä voidaan edistää.

DLMO-mittaukseen on kehitetty uusia menetelmiä, jotka voivat parantaa vuorokausivaihtelun arvioinnin saavutettavuutta ja käytännöllisyyttä; Kuitenkin niiden toteutettavuus veteraaneille, joilla on TBI ja unettomuus, on edelleen tuntematon. Viimeisen vuosikymmenen aikana on syntynyt kaksi uutta lähestymistapaa DLMO:n mittaamiseen kotona. Ensimmäinen sisältää DLMO:n suoran testauksen itse kerätyistä sylkinäytteistä. Vaikka veteraanit ovat samankaltaisia ​​kuin laboratorio-DLMO-mittaukset, koska veteraanien on silti otettava usein sylkinäytteitä hämärässä valaistuksessa, itse kerätty sylki antaa veteraaneille mahdollisuuden pysyä mukavasti omassa kodissaan keräystoimenpiteiden aikana. Tämä lähestymistapa voisi lisätä DLMO-mittausten käyttöönottoa kliinikoiden keskuudessa, koska se kiertäisi tarpeen ohjata toiseen laitokseen tai palveluun. Alustava tutkimus on osoittanut, että DLMO:n saaminen itse kerätystä syljestä on mahdollista yli 85 %:lle osallistujista, mikä viittaa siihen, että potilaat pystyvät noudattamaan keräysmenettelyjä. Toinen uusi lähestymistapa sisältää DLMO:n epäsuoran mittaamisen potilaan päivittäisestä aktiivisuustasosta ja valoaltistuksesta. Käyttämällä vakiintuneita matemaattisia malleja ihmisen vuorokausitahdistimesta, DLMO voidaan arvioida valolle altistumisen määrän ja ajoituksen perusteella koko päivän sekä unen ajoituksen. Jännittävää on se, että epäsuoraan DLMO-mittaukseen tarvittavat tiedot voidaan hankkia passiivisesti puettavan anturitekniikan, kuten ranteessa pidettävän aktigrafian, avulla, mikä tarkoittaa, että vuorokausivaihe voidaan arvioida mahdollisimman pienellä potilaskuormituksella. Aiemmat tutkimukset ovat saavuttaneet korkeat tiedonkeruunopeudet tällä lähestymistavalla ja onnistuneet arvioimaan DLMO:ta vain muutaman päivän aktigrafiatiedoilla. Vielä tärkeämpää on, että molemmat kodin DLMO-lähestymistavat on validoitu laboratorio-DLMO:ta vastaan ​​terveillä osallistujilla ja osallistujilla, joilla on häiriintynyt uni, mikä viittaa siihen, että he voivat mitata vuorokausivaihtelun riittävän tarkasti kliinisessä käytännössä.

Vaikka nämä alustavat löydökset ovat lupaavia, lisätyötä tarvitaan ennen kuin niitä voidaan soveltaa unettomuuden hoitoon veteraanien, joilla on TBI. Jokaiselle kodin DLMO-menetelmälle ominaiset mahdolliset esteet voivat rajoittaa vuorokausivaiheen onnistunutta mittausta. Esimerkiksi kodin syljenkeruun vaatimukset, kuten valoaltistuksen välttäminen ja näytteiden antaminen ennalta määrättyinä aikoina, voivat olla vaikeita veteraaneille, joilla on TBI-oireita, kuten kognitiivista heikkenemistä. Samanlaisia ​​vaikeuksia voi kohdata aktigrafiaa käytettäessä, koska veteraanit voivat vahingossa peittää valoanturin vaatteilla tai unohtaa käyttää laitetta jatkuvasti arviointijakson aikana. Koti-DLMO-menetelmien toteutettavuuden selvittäminen veteraaneissa, joilla on TBI:tä ja unettomuutta, on tärkeä ensimmäinen askel niiden käyttöönotossa kliinisessä hoidossa.

Merkitys. Yhteenvetona voidaan todeta, että on ratkaisevan tärkeä tarve tehdä vuorokausivaihtelun arvioinnista rutiini osa TBI-sairaiden veteraanien unettomuuden hoitoa, mutta ensisijaista tapaa tehdä niin, laboratorio-DLMO:ta, käytetään harvoin sen suuren kuormituksen vuoksi. Tämä projekti korjaa yllä olevaa aukkoa arvioimalla kahden pragmaattisen menetelmän toteutettavuutta vuorokausivaihtelun mittaamiseen DLMO:n kautta kotiympäristössä: DLMO:n suora mittaus itse kerätyn syljen avulla ja DLMO:n epäsuora mittaus aktiivisuus- ja valoaltistustietojen avulla. Lisäksi tämä tutkimus on ensimmäinen suora tutkimus hypoteettisista yhteyksistä vuorokausivaihtelun, toimintahäiriön ja unihäiriöiden välillä veteraanilla, joilla on TBI. Siten tämän tutkimuksen havainnot voivat auttaa kehittämään ja testaamaan räätälöityjä unitoimenpiteitä veteraaneille, joilla on TBI, tavoitteena parantaa toiminnallisia tuloksia palauttamalla synkronian biologisen ajoituksen ja psykososiaalisten vaatimusten välille. Esimerkiksi tarkka ja helposti saatavilla oleva vuorokausivaiheen mittaus antaa palveluntarjoajille mahdollisuuden: 1) havaita taustalla oleva vuorokausivaihtelu unettomuudessa, joka muuten jäisi huomaamatta; 2) tarjota TBI:tä sairastaville veteraaneille asianmukainen näyttöön perustuva unihoito (eli kronoterapia tai tavallinen hoito); ja 3) seurata hoitovastetta ja säätää sen mukaan. Lopuksi, tällä tutkimuksella on laaja vaikutus moniin kuntouttavaa hoitoa hakeviin väestöryhmiin, mukaan lukien ne, joilla on ollut aivohalvaus, selkäydinvamma ja vakava mielisairaus.

Kuvaus ilmoittautuvasta väestöstä:

Potentiaaliset osallistujat ovat kaikki halukkaita ja kelpoisia Yhdysvaltain armeijan veteraaneja iältään 18–64 seuraavista väestöryhmistä: 1) ne, jotka hakevat avohoitopalveluja Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA) Medical Centerissä; ja 2) olemassa olevat kliiniset ja tutkimustietokannat (esim. Rocky Mountainin mielisairaustutkimus-, koulutus- ja kliininen keskus [RM MIRECC] -tutkimustietokanta).

Tutkimuksen suunnittelu ja tutkimusmenetelmät:

Rekrytointi. Tästä tutkimusprojektista tiedotetaan potentiaalisille osallistujille (eli Veteraanien terveyshallinnossa hoitoa saaville veteraaneille, joilla on TBI ja unettomuus) useilla tavoilla. Tämä sisältää kirjeet, lentolehtiset, sosiaalisen median, mainokset, esitykset ja/tai veteraaneja hoitavien ammattilaisten osallistumisen. RM MIRECC -rekrytointitiimi auttaa.

Seulonta. Tutkimusryhmän jäsen selittää menettelyt kiinnostuneille osallistujille (puhelimella tai videoneuvottelulla) ja täyttää seulonnan tarkistuslistan. Tarvittaessa ensisijaiset omaishoitajat kutsutaan osallistumaan seulontaan ja sitä seuraaviin istuntoihin. Ne, jotka läpäisevät seulonnan, määrätään henkilökohtaiseen kelpoisuusarviointiin ja suostumukseen/perustilanteeseen.

Kelpoisuus-, suostumus- ja perusarviointi. Tietoinen suostumus hankitaan kiinnostuneilta osallistujilta, jotka läpäisevät alkuseulonnan (ja tarvittaessa huoltajilta lisätietojen saamiseksi). Kelpoisuuskriteerit määritetään OSU TBI-ID:n, SCISD-R:n ja SCID:n kautta. Kelpoisuuden vahvistamisen jälkeen tutkimusryhmän jäsen hallinnoi muita toimenpiteitä Research Electronic Data Capture (REDCap) -kyselyjärjestelmän kautta. Aktigrafia ja kotisyljen keräyspäivät sovitaan. Tällä hetkellä myös valmistelupuhelu järjestetään syljenkeräystä edeltävänä päivänä.

Harjoituskoulutus. Perustilan arvioinnin jälkeen (saman käynnin aikana) järjestetään harjoitustilaisuus, jossa osallistuja voi oppia käyttämään aktigrafialaitetta ja kodin syljenkeräyssarjaa (Salimetrics, CA, USA), jotka molemmat annetaan osallistujalle. istunnon lopussa opetusmateriaalien kanssa. Harjoittelun lopussa suoritetaan lyhyt taitotarkastus (esim. syljenkeräysmenetelmien simulointi), jotta voidaan käsitellä jäljellä olevia opintotehtävien ymmärtämiseen liittyviä vaikeuksia. Lisäksi harjoittelua pilotoidaan neljän ensimmäisen tutkimuksen osallistujan kanssa ja protokollaan tehdään muutoksia tarpeen mukaan. Tätä tutkimusta varten luodaan myös vaiheittainen video syljenkeräyksen suorittamisesta, ja se ylläpidetään tutkimussivustolla. Tutkimustulosten perusteella opetusmateriaalit julkistetaan muiden lääkäreiden ja tutkijoiden käyttöön. Osallistujille tarjotaan kotiaan lähimpänä olevat FedEx-palautustilat (sylkinäytteiden palauttamista varten). Aika suorittaa perustoimenpiteet ja harjoitus kestää 2,5 tuntia.

Actigrafian ja unipäiväkirjojen kokoelma. Osallistujia pyydetään pitämään aktigrafialaitetta jatkuvasti ei-dominoivassa ranteessaan viikon ajan ennen kotimaista melatoniinin keräämistä. Heitä kehotetaan jättämään laite peittämättä, esimerkiksi vaatteiden viereen, jotta valotunnistin toimii kunnolla. Osallistujia pyydetään myös täyttämään päivittäinen unipäiväkirja (5 minuuttia). He saavat REDCap-sähköpostilinkin joka aamu sähköistä tietojen toimittamista varten. Tutkimusryhmän jäsen antaa ohjeet unipäiväkirjan tietojen syöttämiseen. Unipäiväkirjan keruuviikon aikana osallistujat saavat seurantamuistutuksia (joko puhelimitse tai sähköpostitse), jos päiväkirjavastauksia ei ole syötetty päivän aikana. Osallistujien ei tarvitse muuttaa päivittäisiä rutiinejaan millään muulla tavalla.

Etusivu Sylkikokoelma. Ennakkokeräys/valmisteluaika. Päivää ennen syljen keräämistä osallistujat kutsutaan muistuttamaan heitä prosessista. Tutkimusryhmän jäsen käy läpi jokaisen vaiheen, varmistaa, että osallistujille on kirjattu oikeat keräysajat ja vastaa kysymyksiin. Sylkipakkaus sisältää kaikki tarvittavat materiaalit näytteiden säilytykseen ja kuljetukseen (esim. 7 valmiiksi merkittyä kryovialia). Sylkipakkauksen lisäksi osallistujille tarjotaan yövalo, joka helpottaa keräämistä, sekä moniste, joka opastaa heitä keräysprosessin läpi Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection -protokollan perusteella. Osallistujia pyydetään välttämään alkoholia ja kofeiinia 24 tuntia ennen syljen keräämistä ja välttämään kivettömiä hedelmiä ja banaaneja keräyspäivän aikana. Mukana toimitettu moniste sisältää myös itse ilmoittamat menetelmien noudattamisen tarkistukset (esim. ruoan, kofeiinin välttäminen), jotka täydentävät objektiivista valon noudattamisen tarkistusta (katso seuraava kohta).

Keräyspäivä. Osallistujia pyydetään vähentämään kaikkia valonlähteitä mahdollisimman paljon 5,5 tuntia ennen tyypillistä itse ilmoittamaansa nukkumaanmenoaikaansa. Osallistujia pyydetään pysymään hämärässä (esim. 40 watin hehkulamppuvalotus tai alhaisempi, suljetut kaihtimet) ja vähentämään elektronisen näytön kirkkautta mahdollisimman paljon syljenkeräysprosessin aikana, koska valolle altistuminen voi estää melatoniinin tuotantoa. Yövalo toimitetaan auttamaan kodin himmennyksessä. Kiinnittymisen tarkistuksena valolle altistumisen mittaamista syljenkeräyksen aikana jatketaan jo toimitetulla aktigrafialaitteella. Osallistujia pyydetään myös pidättäytymään päiväunista, suurista aterioista tai hampaiden harjauksesta keräilyn aikana, mutta he saavat nauttia kevyitä välipaloja. Syljen kerääminen alkaa sitten 5 tuntia ennen osallistujan tyypillistä nukkumaanmenoaikaa. Keräys suoritetaan joka tunti, kunnes on saatu 7 näytettä (5 tuntia ennen nukkumaanmenoa ja 1 tunti tavanomaisen nukkumaanmenon jälkeen). Osallistujia pyydetään pidättymään syömästä muita ruokia tai juomia kuin vettä ja huuhtelemaan suunsa vedellä 10 minuuttia ennen kutakin keräystä. Keräyshetkellä osallistujia pyydetään tarjoamaan passiivinen kuolaa käyttämällä merkittyä kryovialia ja kirjaamaan keräysaika. Heitä pyydetään säilyttämään jokainen sylkinäyte jääkaapissa tai pakastimessa, kun he keräävät aktiivisesti sylkeä, ja säilyttämään sitten kaikki sylkinäytteet pakastimessa keräyksen päätyttyä, kunnes he ovat valmiita luovuttamaan näytteet FedExin lähetyspaikkaan yön yli tapahtuvaa toimitusta varten. valmisteltu lähetystarra. Tässä vaiheessa osallistujat myös palauttavat aktigrafialaitteen joko henkilökohtaisesti tai valmiin lähetystarran kautta. DLMO-ajankohdan päättävät Salimetricsin laboratoriopalvelut.

Laadullinen haastattelu. Osallistujille (ja tarvittaessa huoltajille) järjestetään lyhyt laadullinen haastattelu, mukaan lukien ne, jotka lopettavat tutkimuksen aikaisin (jos mahdollista). Tämä tarjoaa tietoja käyttäjäkokemuksesta DLMO-menetelmistä, mukaan lukien mahdolliset edistäjät ja esteet.

Tietojen analysointisuunnitelma:

Tavoite 1. Jokainen koti DLMO-mittausmenetelmä arvioidaan erikseen ja katsotaan mahdolliseksi, jos 70 % osallistujista toimittaa riittävät tiedot DLMO:n mittaamiseen.

Tavoite 2. Lineaarisilla regressioilla tutkitaan yhteyttä vuorokausivaihtelun (riippumaton muuttuja) ja joko toimintahäiriön tai unihäiriön (riippuvaiset muuttujat) välillä. Toiminnallinen vajaatoiminta arvioidaan WHODAS 2.0 -yhteenvetopisteiden avulla. Unihäiriöt arvioidaan PROMIS-unihäiriön kokonaispistemäärällä. Vuorokausivirhe määritellään DLMO:n ja keskimääräisen unipäiväkirjaan perustuvan nukkumaanmenoajan väliseksi aikaeroksi. Vuorokausivirheen arvot lasketaan jokaiselle koti-DLMO-menetelmälle ja arvioidaan neljässä erillisessä tilastomallissa. Kaikkien mallien kovariaatit sisältävät iän, sukupuolen, masennuksen oireiden vakavuuden ja PTSD-oireiden vakavuuden.