Proveditelnost domácího měření cirkadiánního načasování pro veterány s TBI a nespavostí (Home DLMO)

Pozadí a význam:

Nespavost je všudypřítomný problém mezi veterány s traumatickým poraněním mozku (TBI). Veteráni s TBI často po zranění pociťují poruchy spánku. Nespavost, narušující porucha charakterizovaná potížemi se zahájením nebo udržením spánku, je nejčastější poruchou spánku hlášenou po TBI. Veteráni s TBI mají o 50 % vyšší pravděpodobnost, že se v budoucnu vyvinou nespavost, ve srovnání s jejich nezraněnými vrstevníky.

Rozvoj nespavosti po TBI může oddálit zotavení a přispět k funkčním poruchám. Ve srovnání s pacienty s TBI s normálním spánkem mají pacienti s nespavostí až osmkrát vyšší pravděpodobnost funkčního poškození během šesti měsíců po zranění. Po TBI, Spojené státy (USA) Veteráni, kteří měli špatný spánek, častěji hlásili, že bolest zasahuje do jejich života, mají sníženou kvalitu života související se zdravím a mají horší výsledky v oblasti neurobehaviorálních opatření. Velká studie zjistila, že nespavost byla spojena se sníženou životní spokojeností jak bezprostředně po TBI, tak jeden rok po zranění. Kromě toho je nespavost silně spojena a může zhoršit další následky TBI, jako je deprese, chronická bolest a únava, což může dále oddálit rehabilitaci a zotavení z TBI.

Mechanismy nespavosti u TBI jsou heterogenní, což naznačuje, že „univerzální“ přístup k léčbě je pravděpodobně neadekvátní. Zatímco přesné mechanismy, které jsou základem nespavosti po TBI, zůstávají neznámé, existující výzkum naznačuje, že TBI může ovlivnit četné systémy, které regulují stavy spánku a bdění. Nespavost může být důsledkem poškození specifických oblastí mozku zapojených do iniciace spánku (např. bazálního předního mozku). Rozsáhlé poškození mozku, jako je difúzní axonální poškození, může narušit spánek narušením neuronální signalizace, hromaděním vedlejších buněčných odpadních produktů a toxickými metabolickými kaskádami. Poruchy hormonálních systémů jsou také spojeny s nespavostí po poranění mozku. Navíc fyzické a psychické následky TBI, jako je bolest, deprese nebo posttraumatická stresová porucha (PTSD), mohou přispívat k nespavosti. Proto je nutné odlišit veterány, kteří mohou mít prospěch ze standardní léčby založené na důkazech, jako je kognitivně behaviorální terapie nespavosti (CBTI), a ty, kteří mohou vyžadovat vylepšenou léčbu zaměřenou na specifické základní mechanismy.

Jedním z odlišných, ale nedostatečně prostudovaných kauzálních mechanismů, které se podílejí na nespavosti po TBI, je narušení cirkadiánního systému. Cirkadiánní rytmy jsou změny v biochemických, fyziologických nebo behaviorálních procesech, které se opakují v průběhu přibližně 24 hodin a reagují na vnější podněty, jako je expozice světlu. Nesoulad mezi cirkadiánním a požadovaným načasováním spánku (tj. „cirkadiánní nesouosost“) může narušit spánek, projevující se jako nespavost nebo poruchy cirkadiánního rytmu spánek-bdění (CRSD), jako jsou opožděné nebo pokročilé poruchy fáze spánku. Po TBI je běžná cirkadiánní nesouosost, jak je vidět na poruchách klíčových cirkadiánních rytmů zapojených do regulace spánku (např. produkce melatoninu), stejně jako na manifestaci CSRD. To může být způsobeno tím, že TBI dysreguluje expresi genů cirkadiánních hodin, což zase koreluje s narušením rytmu denní/noční aktivity. Další potenciální cestou spojující TBI s cirkadiánním vychýlením je imunitní systém, který komunikuje obousměrně s cirkadiánním systémem a je aktivován po TBI. Zánět po TBI může vyvolat cirkadiánní desynchronii – nedostatek časové koordinace napříč tkáněmi, orgány a molekulárními procesy – a tím narušit homeostatickou kontrolu a řídit patologickou zpětnovazební smyčku dalšího zánětu, cirkadiánního nesouososti a následných následků. Mnoho poruch, které vznikají z TBI, včetně poruch spánku a bdění, je skutečně pozorováno také v případech cirkadiánní desynchronizace, což dále implikuje cirkadiánní nesouosost v symptomatologii TBI.

Přesná detekce a následná korekce cirkadiánního nesouososti představuje jedinečný, nový a modifikovatelný léčebný cíl, který má potenciál zlepšit účinnost cirkadiánně cílené léčby ("chronoterapie") a funkční výsledky u veteránů s TBI a nespavostí. Nedetekce cirkadiánního nesouososti, která je základem nespavosti, může vést k volbě neúčinné intervence. Léčba cirkadiánně podmíněných poruch spánku vyžaduje specializované léčebné přístupy, jako je časované vystavení světlu a tmě nebo suplementace melatoninem, jejichž cílem je upravit načasování nebo sílu signalizace vnitřních biologických hodin jedince. Působením na tyto hodiny mohou chronoterapie upravit načasování cyklů spánku a bdění a konsolidovat nepravidelný nebo roztříštěný spánek. Vhodné a účinné podávání chronoterapií však vyžaduje pochopení přesného načasování biologických hodin jednotlivce (tj. cirkadiánní fáze), protože účinnost těchto intervencí se během dne a noci liší a může se pohybovat od zdraví prospěšných po neúčinné nebo dokonce škodlivé. . Například, pokud nejsou řízeny cirkadiánní fází, standardní spánkové intervence, jako je terapie restrikce spánku (hlavní složka CBTI), nemusí řešit základní cirkadiánní nesouosost nebo ji mohou dokonce zhoršit. Kromě toho stupeň vedlejších účinků spojených s akutním omezením spánku, jako je zhoršená pozornost, denní ospalost, narušená nálada a dysregulovaná autonomní funkce, závisí na cirkadiánní fázi jedince před začátkem intervence. Přesné měření cirkadiánního nesouososti by tedy poskytovatelům nejen umožnilo identifikovat, kdy může být indikována empiricky podporovaná chronoterapie (samotná nebo v kombinaci s jinými intervencemi spánku), ale mohlo by také pomoci poskytovatelům optimalizovat podávání chronoterapií pro nespavost a monitorovat změny cirkadiánní fázi, čímž se zlepšuje odpověď na léčbu.

Spánkovou medicínu pro TBI brzdí nedostatek pragmatických možností pro měření cirkadiánní fáze. Čas nástupu melatoninu v tlumeném světle (DLMO) je v současné době považován za „zlatý standard“ pro měření cirkadiánní fáze a je důležitým nástrojem pro identifikaci cirkadiánního nesouososti při nespavosti. Laboratorní měření DLMO je však časově i nákladově nedostupné, protože pacienti se musí hlásit na odběrovém zařízení 6–8 hodin před svým typickým spaním, zůstat v podmínkách pod dozorem za slabého osvětlení a podávat časté vzorky (např. sliny) až do spaní nebo později. Takové požadavky činí rutinní měření DLMO v klinickém prostředí nepraktickým. Nedostatek testování objektivních markerů cirkadiánní fáze, jako je DLMO, byl nedávno zdůrazněn jako významná mezera v identifikaci cirkadiánního nesouososti při diagnostice a léčbě poruch spánku. Alternativy k laboratornímu DLMO, které umožňují poskytovatelům zdravotní péče pragmaticky a přesně měřit cirkadiánní fázi, jsou potřebné k pokroku v přesné spánkové medicíně v TBI.

Byly vyvinuty nové metody měření DLMO, které mohou zlepšit dostupnost a praktičnost hodnocení cirkadiánní fáze; jejich proveditelnost pro veterány s TBI a nespavostí však zůstává neznámá. V posledním desetiletí se objevily dva nové přístupy k domácímu měření DLMO. První zahrnuje přímé testování na DLMO v samostatně odebraných vzorcích slin. Ačkoli je to podobné laboratornímu měření DLMO, veteráni jsou stále povinni odebírat často vzorky slin za podmínek slabého osvětlení, samosbírané sliny umožňují veteránům zůstat během odběru v pohodlí svého domova. Tento přístup by mohl zvýšit zavádění měření DLMO ze strany lékařů, protože by obešel potřebu doporučení do jiného zařízení nebo služby. Počáteční výzkum ukázal, že získání DLMO ze slin, které si sami shromáždili, je životaschopné pro více než 85 % účastníků, což naznačuje, že pacienti jsou schopni dodržovat postupy odběru. Druhý nový přístup zahrnuje nepřímé měření DLMO z denních úrovní aktivity pacienta a expozice světlu. Využitím zavedených matematických modelů lidského cirkadiánního kardiostimulátoru lze DLMO odhadnout na základě množství a načasování vystavení světlu během dne, stejně jako načasování spánku. Je vzrušující, že data potřebná pro nepřímé měření DLMO lze získávat pasivně prostřednictvím technologie nositelných senzorů, jako je aktigrafické zařízení na zápěstí, což znamená, že cirkadiánní fázi lze hodnotit s minimální zátěží pacienta. Předchozí výzkum dosáhl vysoké míry získávání dat pomocí tohoto přístupu a úspěšně odhadl DLMO s pouhými několika dny aktigrafických dat. Ještě důležitější je, že oba domácí DLMO přístupy byly ověřeny proti laboratornímu DLMO u zdravých účastníků a účastníků s narušeným spánkem, což naznačuje, že mohou měřit cirkadiánní fázi s dostatečnou přesností pro použití v klinické praxi.

I když jsou tato počáteční zjištění slibná, je zapotřebí další práce, než budou moci být aplikovány na péči o nespavost u veteránů s TBI. Potenciální bariéry, které jsou vlastní každé domácí metodě DLMO, mohou omezovat úspěšné měření cirkadiánní fáze. Například požadavky na domácí odběr slin, jako je vyhýbání se vystavení světlu a poskytování vzorků v předem specifikovaných časech, mohou být obtížné pro veterány s příznaky TBI, jako je kognitivní porucha. S podobnými obtížemi se lze setkat i při použití aktigrafie, protože veteráni mohou nechtěně zakrýt světelný senzor oděvem nebo zapomenout zařízení nepřetržitě nosit po dobu hodnocení. Stanovení proveditelnosti domácích metod DLMO u veteránů s TBI a nespavostí je zásadním prvním krokem pro jejich implementaci v klinické péči.

Význam. Stručně řečeno, existuje zásadní potřeba, aby se hodnocení cirkadiánní fáze stalo rutinní součástí péče o nespavost u veteránů s TBI, ale primární způsob, jak toho dosáhnout, laboratorní DLMO, je zřídka používán kvůli vysoké úrovni zátěže. Tento projekt bude řešit výše uvedenou mezeru vyhodnocením proveditelnosti dvou pragmatických metod pro měření cirkadiánní fáze prostřednictvím DLMO v domácím prostředí: přímé měření DLMO prostřednictvím samosbíraných slin a nepřímé měření DLMO prostřednictvím údajů o aktivitě a expozici světlu. Kromě toho bude tato studie prvním přímým zkoumáním předpokládaných vztahů mezi cirkadiánním nesouosostí, funkčním poškozením a poruchami spánku u veteránů s TBI. Zjištění z této studie tedy mohou informovat o vývoji a testování spánkových intervencí na míru pro veterány s TBI s cílem zlepšit funkční výsledky obnovením synchronizace mezi biologickým načasováním a psychosociálními požadavky. Například přesné a dostupné měření cirkadiánní fáze umožní poskytovatelům: 1) detekovat základní cirkadiánní nesouosost při nespavosti, která by jinak zůstala nepovšimnuta; 2) poskytnout veteránům s TBI vhodnou spánkovou intervenci založenou na důkazech (tj. chronoterapii nebo standardní péči); a 3) monitorovat odpověď na léčbu a podle toho ji upravovat. A konečně, tento výzkum má široké důsledky pro řadu populací hledajících rehabilitační péči, včetně těch, kteří mají v anamnéze mrtvici, poranění míchy a vážné duševní onemocnění.

Popis populace, která se má zapsat:

Potenciálními účastníky budou všichni ochotní a způsobilí američtí vojenští veteráni ve věku 18-64 let z následujících populací: 1) ti, kteří hledají ambulantní služby v Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA) Medical Center; a 2) ty ve stávajících klinických a výzkumných databázích (např. výzkumná databáze Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC]).

Návrh studie a metody výzkumu:

Nábor. K informování potenciálních účastníků (tj. veteránů s TBI a nespavostí, kteří dostávají péči ve Správě zdraví veteránů) o tomto výzkumném projektu bude použito více prostředků. To zahrnuje dopisy, letáky, sociální média, reklamy, prezentace a/nebo zapojení profesionálů ošetřujících veterány. Pomoci vám bude náborový tým RM MIRECC.

Promítání. Člen výzkumného týmu vysvětlí postupy zainteresovaným účastníkům (prostřednictvím telefonu nebo videokonference) a vyplní kontrolní seznam prověřování. V případě potřeby budou primární pečovatelé pozváni k účasti na screeningu a následných sezeních. Ti, kteří projdou screeningem, budou naplánováni na osobní hodnocení způsobilosti a souhlas/základ.

Způsobilost, souhlas a základní posouzení. Informovaný souhlas bude získán od zainteresovaných účastníků, kteří projdou úvodním screeningem (a případně od pečovatelů, aby získali údaje o zajištění). Kritéria způsobilosti budou stanovena prostřednictvím správy OSU TBI-ID, SCISD-R a SCID. Po potvrzení způsobilosti bude člen výzkumného týmu administrovat další opatření prostřednictvím průzkumného systému Research Electronic Data Capture (REDCap). Termíny aktigrafie a domácího odběru slin budou naplánovány. V tuto chvíli bude také naplánována přípravná výzva, která se uskuteční den před odběrem slin.

Praxe školení. Po základním hodnocení (během stejné návštěvy) proběhne cvičné sezení, takže se účastník může naučit používat aktigrafický přístroj a soupravu pro domácí odběr slin (Salimetrics, CA, USA), které budou účastníkovi poskytnuty. na konci sezení spolu s instruktážními materiály. Na konci praktického sezení bude provedena krátká kontrola dovedností (např. simulace postupů odběru slin), aby se vyřešily případné zbývající potíže s porozuměním úkolům studie. Kromě toho bude cvičení pilotováno s prvními čtyřmi účastníky studie a podle potřeby budou provedeny úpravy protokolu. Pro tuto studii bude také vytvořeno video krok za krokem, jak dokončit odběr slin, a bude umístěno na webové stránce studie. Na základě výsledků studie budou výukové zdroje zveřejněny pro použití dalšími lékaři a výzkumníky. Účastníkům bude poskytnuto umístění zařízení FedEx pro vrácení (pro vracení vzorků slin) nejblíže jejich domovu. Čas na dokončení základních procedur a tréninku bude 2,5 hodiny.

Sbírka Aktigrafie a Spánkových deníků. Týden před domácím odběrem melatoninu ze slin budou účastníci požádáni, aby na svém nedominantním zápěstí neustále nosili aktigrafické zařízení. Dostanou pokyn, aby nechali zařízení nezakryté, například oblečením, aby světelný senzor správně fungoval. Účastníci budou také požádáni, aby vyplnili denní spánkový deník (5 minut). Každé ráno obdrží e-mailový odkaz REDCap pro elektronické odesílání dat. Člen výzkumného týmu poskytne pokyny, jak zadávat data spánkového deníku. Během týdne shromažďování spánkových deníků budou účastníci dostávat následná připomenutí (buď telefonicky nebo e-mailem), pokud nebudou odpovědi do deníku zadávány během dne. Účastníci nebudou muset měnit své denní rutiny jiným způsobem.

Domácí kolekce slin. Schůzka před odběrem/přípravou. Den před odběrem slin budou účastníci pozváni, aby jim proces připomněli. Člen výzkumného týmu projde každý krok, zajistí, aby měli účastníci zaznamenány správné časy sběru, a zodpoví veškeré otázky. Sada slin obsahuje všechny potřebné materiály pro skladování a přepravu vzorků (např. 7 předem označených kryozkumavek). Spolu se sadou slin bude účastníkům poskytnuto noční světlo pro usnadnění odběru a také leták, který je provede procesem odběru slin na základě protokolu odběru slin profilu Salimetrics DLMO. Účastníci budou požádáni, aby se 24 hodin před odběrem slin vyvarovali alkoholu a kofeinu a v den odběru se vyvarovali vypeckovaného ovoce a banánů. Poskytnutý leták bude také obsahovat samostatně nahlášené kontroly dodržování metod (např. vyhýbání se jídlu, kofeinu), které doplní objektivní kontrolu dodržování světla (viz další část).

Den sběru. 5,5 hodiny před svým typickým, sami nahlášeným spaním, budou účastníci požádáni, aby co nejvíce omezili všechny zdroje světla. Účastníci budou požádáni, aby zůstali v tlumeném světle (např. 40wattová žárovka nebo nižší, zatažené žaluzie) a aby během procesu sběru slin co nejvíce snížili jas veškeré elektronické obrazovky, protože vystavení světlu může inhibovat produkci melatoninu. Noční světlo bude k dispozici pro pomoc při stmívání domu. Jako kontrola dodržování bude i nadále měřena světelná expozice během odběru slin pomocí již dodaného aktigrafického přístroje. Účastníci budou také požádáni, aby se během sběru zdrželi podřimování, konzumace hlavních jídel nebo čištění zubů, ale bude jim dovoleno konzumovat lehké občerstvení. Sběr slin pak začne 5 hodin před typickým spaním účastníka. Odběr bude probíhat každou hodinu, dokud nebude získáno 7 vzorků (5 hodin před spaním do 1 hodiny po typickém spaní). Po dobu 10 minut před každým odběrem budou účastníci požádáni, aby se zdrželi konzumace jakéhokoli jídla a nápojů kromě vody a aby si vypláchli ústa vodou. V době odběru budou účastníci požádáni, aby poskytli pasivní slintání pomocí označené kryozkumavky a zaznamenali čas odběru. Při aktivním sběru slin budou požádáni, aby uložili každý vzorek slin do lednice nebo mrazničky a poté, jakmile bude odběr dokončen, uložili všechny vzorky slin do mrazničky, dokud nebudou připraveni odevzdat vzorky na expediční místo FedEx pro přepravu přes noc pomocí připravený přepravní štítek. V tomto okamžiku účastníci také vrátí aktigrafické zařízení buď osobně, nebo prostřednictvím připraveného přepravního štítku. Načasování DLMO bude určeno laboratorními službami Salimetrics.

Kvalitativní rozhovor. S účastníky (a případně pečovateli), včetně těch, kteří studii předčasně ukončí (pokud je to možné), bude poskytnut krátký kvalitativní rozhovor. To poskytne údaje týkající se uživatelské zkušenosti s metodami DLMO, včetně potenciálních facilitátorů a překážek.

Plán analýzy dat:

Cíl 1. Každá domácí metoda měření DLMO bude vyhodnocena samostatně a bude považována za proveditelnou, pokud 70 % účastníků poskytne adekvátní data pro měření DLMO.

Cíl 2. Budou provedeny lineární regrese, aby se prozkoumala souvislost mezi cirkadiánním vychýlením (nezávislá proměnná) a buď funkčním poškozením nebo poruchou spánku (závislé proměnné). Funkční porucha bude hodnocena pomocí souhrnného skóre WHODAS 2.0. Poruchy spánku budou hodnoceny pomocí celkového skóre poruch spánku PROMIS. Cirkadiánní nesouosost bude definována jako rozdíl v čase mezi DLMO a průměrnou dobou spánku založenou na spánkovém deníku. Hodnoty cirkadiánního nesouososti budou vypočteny pro každou domácí metodu DLMO a vyhodnoceny ve čtyřech samostatných statistických modelech. Proměnné pro všechny modely budou zahrnovat věk, pohlaví, závažnost symptomů deprese a závažnost symptomů PTSD.