Возможность измерения циркадных ритмов в домашних условиях у ветеранов с ЧМТ и бессонницей (Home DLMO)

Предыстория и значение:

Бессонница является распространенной проблемой среди ветеранов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). Ветераны с ЧМТ часто испытывают нарушения сна после травмы. Бессонница, нарушение сна, характеризующееся трудностями засыпания или поддержания сна, является наиболее распространенным нарушением сна после ЧМТ. Действительно, у ветеранов с ЧМТ вероятность развития бессонницы в будущем на 50% выше, чем у их здоровых сверстников.

Развитие бессонницы после ЧМТ может задержать выздоровление и способствовать функциональным нарушениям. По сравнению с пациентами с ЧМТ с нормальным сном у пациентов с бессонницей вероятность функциональных нарушений в течение шести месяцев после травмы в восемь раз выше. После ЧМТ, Соединенные Штаты (США) Ветераны, у которых был плохой сон, с большей вероятностью сообщали, что боль мешала их жизни, у них снижалось качество жизни, связанное со здоровьем, и хуже выполнялись нейроповеденческие показатели. Исследование с большой выборкой показало, что бессонница была связана со снижением удовлетворенности жизнью как сразу после ЧМТ, так и через год после травмы. Кроме того, бессонница тесно связана с другими последствиями ЧМТ, такими как депрессия, хроническая боль и утомляемость, и может усугублять их, что может еще больше задержать реабилитацию и восстановление после ЧМТ.

Механизмы, лежащие в основе бессонницы при ЧМТ, неоднородны, что указывает на неадекватность универсального подхода к лечению. Хотя точные механизмы, лежащие в основе бессонницы после ЧМТ, остаются неизвестными, существующие исследования показывают, что ЧМТ может влиять на многочисленные системы, регулирующие состояния сна и бодрствования. Бессонница может быть результатом повреждения определенных областей мозга, участвующих в засыпании (например, базальных отделов переднего мозга). Широко распространенное повреждение головного мозга, такое как диффузное повреждение аксонов, может нарушать сон из-за нарушения передачи сигналов нейронов, накопления побочных продуктов клеточных отходов и токсических метаболических каскадов. Нарушения гормональной системы также связаны с бессонницей после черепно-мозговой травмы. Кроме того, бессоннице могут способствовать физические и психологические последствия ЧМТ, такие как боль, депрессия или посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Следовательно, необходимо различать ветеранов, которым могут помочь стандартные доказательные методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (CBTI), и тех, кому могут потребоваться усиленные методы лечения, нацеленные на конкретные основные механизмы.

Одним отчетливым, но недостаточно изученным причинным механизмом бессонницы после ЧМТ является нарушение циркадной системы. Циркадные ритмы — это изменения в биохимических, физиологических или поведенческих процессах, которые повторяются в течение примерно 24 часов и реагируют на внешние сигналы, такие как воздействие света. Несоответствие между циркадным и желаемым временем сна (то есть «циркадное смещение») может нарушать сон, проявляясь бессонницей или нарушениями циркадного ритма сна-бодрствования (CRSD), такими как задержка или прогрессирующие нарушения фазы сна. После ЧМТ распространено нарушение циркадных ритмов, что проявляется в нарушениях ключевых циркадных ритмов, участвующих в регуляции сна (например, в выработке мелатонина), а также в проявлении CSRD. Это может быть связано с тем, что ЧМТ нарушает регуляцию экспрессии генов циркадных часов, что, в свою очередь, коррелирует с нарушением ритмов дневной/ночной активности. Другим потенциальным путем, связывающим ЧМТ с нарушением циркадных ритмов, является иммунная система, которая двунаправленно взаимодействует с циркадной системой и активируется после ЧМТ. Воспаление после ЧМТ может вызывать циркадную десинхронию — отсутствие временной координации между тканями, органами и молекулярными процессами — таким образом, нарушая гомеостатический контроль и запуская патологическую петлю обратной связи дальнейшего воспаления, смещения циркадных ритмов и, как следствие, последствий. Действительно, многие нарушения, возникающие в результате ЧМТ, в том числе нарушения сна и бодрствования, также наблюдаются в случаях циркадной десинхронизации, что еще больше указывает на нарушение циркадных ритмов в симптоматике ЧМТ.

Точное обнаружение и последующая коррекция смещения циркадных ритмов представляет собой уникальную, новую и поддающуюся изменению цель лечения, которая потенциально может повысить эффективность направленного на циркадные ритмы лечения («хронотерапии») и функциональных результатов у ветеранов с ЧМТ и бессонницей. Неспособность обнаружить нарушение циркадных ритмов, лежащее в основе бессонницы, может привести к выбору неэффективного вмешательства. Лечение циркадианных нарушений сна требует специализированных подходов к лечению, таких как синхронизированное воздействие света и темноты или добавки мелатонина, которые направлены на изменение времени или мощности сигналов внутренних биологических часов человека. Воздействуя на эти часы, хронотерапия может регулировать время циклов сна и бодрствования и укреплять нерегулярный или фрагментарный сон. Однако надлежащее и эффективное назначение хронотерапии требует понимания точного времени биологических часов человека (т. е. циркадной фазы), поскольку сила этих вмешательств варьируется в течение дня и ночи и может варьироваться от полезного до неэффективного или даже вредного. . Например, если не руководствоваться циркадными фазами, стандартные вмешательства, связанные со сном, такие как терапия ограничения сна (основной компонент CBTI), могут не устранить основное нарушение циркадных ритмов или даже усугубить его. Кроме того, степень побочных эффектов, связанных с острым ограничением сна, таких как нарушение внимания, дневная сонливость, нарушение настроения и нарушение регуляции вегетативной функции, зависит от циркадной фазы человека до начала вмешательства. Таким образом, точное измерение смещения циркадных ритмов не только позволит поставщикам медицинских услуг определить, когда может быть показана эмпирически подтвержденная хронотерапия (отдельно или в сочетании с другими вмешательствами в сон), но также может помочь поставщикам оптимизировать проведение хронотерапии при бессоннице и отслеживать изменения в циркадную фазу, тем самым улучшая ответ на лечение.

Медицине сна при ЧМТ мешает отсутствие прагматичных вариантов измерения циркадной фазы. Время начала мелатонина при тусклом свете (DLMO) в настоящее время считается «золотым стандартом» для измерения циркадной фазы и является важным инструментом для выявления нарушения циркадного ритма при бессоннице. Однако лабораторное измерение DLMO требует слишком много времени и денег, так как пациенты должны явиться в пункт сбора за 6-8 часов до своего обычного времени сна, оставаться в условиях приглушенного освещения под присмотром и часто сдавать образцы (например, слюны) перед сном или позже. Такие требования делают рутинное измерение DLMO в клинических условиях нецелесообразным. Действительно, отсутствие тестирования объективных маркеров циркадной фазы, таких как DLMO, недавно было подчеркнуто как значительный пробел в выявлении смещения циркадных ритмов при диагностике и лечении нарушений сна. Альтернативы лабораторному DLMO, которые позволяют медицинским работникам прагматично и точно измерять циркадную фазу, необходимы для продвижения точной медицины сна при ЧМТ.

Были разработаны новые методы измерения DLMO, которые могут повысить доступность и практичность оценки циркадных фаз; однако их применимость для ветеранов с ЧМТ и бессонницей остается неизвестной. За последнее десятилетие появилось два новых подхода к измерению DLMO в домашних условиях. Первый включает непосредственное тестирование на DLMO в образцах слюны, взятых самостоятельно. Хотя это похоже на лабораторное измерение DLMO, в котором ветераны по-прежнему должны часто собирать образцы слюны в условиях слабого освещения, самостоятельный сбор слюны позволяет ветеранам оставаться в комфорте своих домов во время процедур сбора. Этот подход может увеличить использование клиницистами измерения DLMO, поскольку это позволит избежать необходимости направления в другое учреждение или службу. Первоначальные исследования показали, что получение DLMO из самостоятельно собранной слюны является жизнеспособным для более чем 85% участников, что позволяет предположить, что пациенты могут соблюдать процедуры сбора. Второй новый подход включает косвенное измерение DLMO по уровням ежедневной активности пациента и освещенности. Используя установленные математические модели циркадного водителя ритма человека, DLMO можно оценить на основе количества и времени воздействия света в течение дня, а также времени сна. Интересно, что данные, необходимые для непрямого измерения DLMO, могут быть получены пассивно с помощью носимой сенсорной технологии, такой как наручное актиграфическое устройство, а это означает, что циркадную фазу можно оценить с минимальной нагрузкой на пациента. Предыдущие исследования достигли высоких скоростей сбора данных с использованием этого подхода и успешно оценили DLMO всего за несколько дней актиграфических данных. Что еще более важно, оба домашних DLMO-подхода были проверены по сравнению с лабораторным DLMO у здоровых участников и участников с нарушениями сна, что позволяет предположить, что они могут измерять циркадную фазу с достаточной точностью для использования в клинической практике.

Хотя эти первоначальные результаты являются многообещающими, необходима дополнительная работа, прежде чем их можно будет применить для лечения бессонницы у ветеранов с ЧМТ. Потенциальные барьеры, присущие каждому домашнему методу DLMO, могут ограничивать успешное измерение циркадной фазы. Например, требования к домашнему сбору слюны, такие как избегание воздействия света и предоставление образцов в заранее определенное время, могут быть трудными для ветеранов, испытывающих симптомы ЧМТ, такие как когнитивные нарушения. Аналогичные трудности могут возникнуть при использовании актиграфии, поскольку ветераны могут непреднамеренно закрыть датчик освещенности одеждой или забыть постоянно носить устройство в течение периода оценки. Установление применимости домашних методов DLMO у ветеранов с ЧМТ и бессонницей является жизненно важным первым шагом для их внедрения в клиническую помощь.

Значимость. Таким образом, существует острая необходимость в том, чтобы оценка циркадных фаз стала рутинной частью лечения бессонницы у ветеранов с ЧМТ, однако основной способ сделать это, лабораторный DLMO, редко используется из-за его высокого уровня нагрузки. Этот проект устранит указанный выше пробел путем оценки осуществимости двух прагматических методов измерения циркадной фазы с помощью DLMO в домашних условиях: прямое измерение DLMO с помощью самостоятельно собранной слюны и косвенное измерение DLMO с помощью данных об активности и световом воздействии. Кроме того, это исследование станет первым прямым исследованием предполагаемых взаимосвязей между нарушением циркадных ритмов, функциональными нарушениями и нарушениями сна у ветеранов с ЧМТ. Таким образом, результаты этого исследования могут послужить основой для разработки и тестирования специализированных вмешательств в сон для ветеранов с ЧМТ с целью улучшения функциональных результатов за счет восстановления синхронности между биологическим временем и психосоциальными потребностями. Например, точное и доступное измерение циркадных фаз позволит поставщикам медицинских услуг: 1) обнаруживать лежащие в основе нарушения циркадных ритмов при бессоннице, которые в противном случае остались бы незамеченными; 2) предоставить ветеранам с ЧМТ соответствующее научно обоснованное вмешательство в сон (например, хронотерапию или стандартную помощь); и 3) контролировать реакцию на лечение и соответствующим образом корректировать. Наконец, это исследование имеет широкие последствия для целого ряда групп населения, нуждающихся в реабилитационной помощи, в том числе для тех, у кого в анамнезе были инсульты, травмы спинного мозга и серьезные психические заболевания.

Описание населения, которое будет зачислено:

Потенциальными участниками будут все желающие и имеющие право ветераны вооруженных сил США в возрасте от 18 до 64 лет из следующих групп населения: 1) те, кто ищет амбулаторные услуги в Региональном медицинском центре по делам ветеранов Скалистых гор (VA); и 2) данные из существующих клинических и исследовательских баз данных (например, исследовательская база данных Центра исследований, образования и клинических исследований психических заболеваний Скалистых гор [RM MIRECC]).

Дизайн исследования и методы исследования:

Прием на работу. Для информирования потенциальных участников (например, ветеранов с ЧМТ и бессонницей, получающих помощь в Управлении здравоохранения ветеранов) об этом исследовательском проекте будут использоваться различные средства. Сюда входят письма, листовки, социальные сети, рекламные объявления, презентации и/или привлечение специалистов, занимающихся лечением ветеранов. Группа по подбору персонала МИРЭЦ РМ окажет помощь.

Скрининг. Член исследовательской группы объяснит процедуры заинтересованным участникам (по телефону или видеоконференции) и заполнит контрольный список проверки. Если применимо, основные опекуны будут приглашены для участия в скрининге и последующих сеансах. Те, кто пройдет скрининг, будут назначены для личной оценки приемлемости и получения согласия / исходного уровня.

Правомочность, согласие и базовая оценка. Информированное согласие будет получено от заинтересованных участников, прошедших первоначальный скрининг (и лиц, осуществляющих уход, если применимо, для получения дополнительных данных). Критерии приемлемости будут установлены посредством администрирования OSU TBI-ID, SCISD-R и SCID. После подтверждения соответствия требованиям член исследовательской группы примет другие меры с помощью системы опроса Research Electronic Data Capture (REDCap). Будут назначены даты проведения актиграфии и сбора слюны на дому. В это же время звонок для подготовки также будет запланирован за день до сбора слюны.

Практическое занятие. После базовой оценки (во время того же визита) будет проведено практическое занятие, на котором участник сможет научиться пользоваться актиграфическим устройством и комплектом для сбора слюны в домашних условиях (Salimetrics, Калифорния, США), оба из которых будут переданы участнику. в конце занятия вместе с учебными раздаточными материалами. В конце практического занятия будет проведена краткая проверка навыков (например, имитация процедур сбора слюны) для устранения любых оставшихся трудностей в понимании учебных задач. Кроме того, практическое занятие будет пилотным с первыми четырьмя участниками исследования, и по мере необходимости в протокол будут вноситься коррективы. Пошаговое видео о том, как собрать слюну, также будет создано для этого исследования и размещено на веб-сайте исследования. На основе результатов исследования учебные ресурсы будут обнародованы для использования другими клиницистами и исследователями. Участникам будут предоставлены пункты возврата FedEx (для возврата образцов слюны), ближайшие к их дому. Время выполнения базовых процедур и практического занятия составит 2,5 часа.

Сборник актиграфии и дневников сна. За неделю до сбора мелатонина в слюне в домашних условиях участников попросят постоянно носить актиграфическое устройство на недоминирующем запястье. Они будут проинструктированы оставлять устройство открытым, например одеждой, чтобы датчик освещенности функционировал должным образом. Участников также попросят заполнить ежедневный дневник сна (5 минут). Каждое утро они будут получать по электронной почте ссылку REDCap для отправки электронных данных. Член исследовательской группы предоставит инструкции о том, как вводить данные дневника сна. В течение недели сбора дневника сна участники получат последующие напоминания (по телефону или электронной почте), если ответы в дневнике не будут введены в течение дня. От участников не потребуется каким-либо иным образом менять свой распорядок дня.

Домашний сбор слюны. Предварительный сбор/подготовка. За день до сбора слюны участникам позвонят, чтобы напомнить о процессе. Член исследовательской группы проверит каждый шаг, проследит за тем, чтобы участники записали правильное время сбора, и ответит на любые вопросы. Набор для слюны содержит все необходимые материалы для хранения и транспортировки образцов (например, 7 предварительно маркированных криопробирок). Наряду с набором слюны участникам будет предоставлен ночник для облегчения сбора, а также раздаточный материал, который поможет им пройти процесс сбора на основе протокола сбора слюны Salimetrics DLMO Profile. Участников попросят воздержаться от употребления алкоголя и кофеина за 24 часа до сбора слюны, а также отказаться от фруктов без косточек и бананов в день сбора. Предоставленный раздаточный материал также будет включать самостоятельные проверки соблюдения методов (например, отказ от еды, кофеина), которые дополняют объективную легкую проверку соблюдения (см. следующий раздел).

День сбора. За 5,5 часов до их типичного для них времени отхода ко сну участников попросят максимально уменьшить количество источников света. Участников попросят оставаться при тусклом свете (например, при освещении 40-ваттной лампочкой или ниже, закрытые жалюзи) и максимально уменьшить яркость всех электронных экранов во время процесса сбора слюны, поскольку воздействие света может подавлять выработку мелатонина. Ночной свет будет обеспечен, чтобы помочь затемнить дом. В качестве проверки приверженности, воздействие света во время сбора слюны будет продолжать измеряться с помощью уже предоставленного актиграфического устройства. Участников также попросят воздержаться от сна, основных приемов пищи или чистки зубов в период сбора, но им будет разрешено употреблять легкие закуски. Затем сбор слюны начнется за 5 часов до обычного времени сна участника. Сбор будет происходить каждый час до тех пор, пока не будет получено 7 образцов (от 5 часов до сна до 1 часа после обычного отхода ко сну). За 10 минут до каждого сбора участников попросят воздержаться от употребления какой-либо пищи или напитков, кроме воды, и прополоскать рот водой. Во время сбора участников попросят дать пассивную слюну с помощью маркированного криопробирки и записать время сбора. Им будет предложено хранить каждый образец слюны в холодильнике или морозильной камере при активном сборе слюны, а затем хранить все образцы слюны в морозильной камере после завершения сбора, пока они не будут готовы доставить образцы в пункт доставки FedEx для ночной доставки с использованием подготовленная транспортная этикетка. На этом этапе участники также должны вернуть актиграфическое устройство либо лично, либо с помощью подготовленной транспортной этикетки. Сроки DLMO будут определяться лабораторными службами Salimetrics.

Качественное интервью. Краткое качественное интервью будет проведено с участниками (и опекунами, если это применимо), включая тех, кто прекращает исследование досрочно (если это возможно). Это предоставит данные о пользовательском опыте работы с методами DLMO, включая потенциальные факторы и препятствия.

План анализа данных:

Цель 1. Каждый домашний метод измерения DLMO будет оцениваться отдельно и считаться осуществимым, если 70% участников предоставят адекватные данные для измерения DLMO.

Цель 2. Будет проведена линейная регрессия для изучения связи между нарушением циркадных ритмов (независимая переменная) и либо функциональными нарушениями, либо нарушением сна (зависимые переменные). Функциональные нарушения будут оцениваться с использованием сводной оценки WHODAS 2.0. Нарушение сна будет оцениваться с использованием общей оценки нарушений сна PROMIS. Циркадное смещение будет определяться как разница во времени между DLMO и средним временем сна, основанным на дневнике сна. Значения циркадного смещения будут рассчитаны для каждого домашнего метода DLMO и оценены в четырех отдельных статистических моделях. Коварианты для всех моделей будут включать возраст, пол, тяжесть симптомов депрессии и тяжесть симптомов посттравматического стрессового расстройства.