TBI 및 불면증이 있는 재향군인을 위한 가정 기반 일주기 타이밍 측정의 타당성 (Home DLMO)

배경 및 의의:

불면증은 외상성 뇌 손상(TBI)이 있는 재향 군인들 사이에 만연한 문제입니다. TBI가 있는 재향 군인은 부상 후 수면 장애를 자주 경험합니다. 수면 시작 또는 유지의 어려움을 특징으로 하는 장애 장애인 불면증은 TBI 후 보고된 가장 흔한 수면 장애입니다. 실제로 TBI가 있는 재향군인은 부상을 입지 않은 동료에 비해 향후 불면증이 발생할 가능성이 50% 더 높습니다.

TBI 후 불면증의 발달은 회복을 지연시키고 기능 장애에 기여할 수 있습니다. 정상적인 수면을 취하는 TBI 환자와 비교할 때, 불면증이 있는 환자는 부상 후 6개월 동안 기능 장애가 발생할 확률이 최대 8배 더 높습니다. TBI 후, 미국(미국) 잠을 잘 못 잔 재향 군인은 통증이 삶을 방해하고 건강 관련 삶의 질을 떨어뜨리고 신경 행동 측정에서 더 나쁜 성과를 보인다고 보고할 가능성이 더 컸습니다. 대규모 표본 연구에서 불면증은 TBI 직후와 부상 후 1년 동안 삶의 만족도 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 또한 불면증은 우울증, 만성 통증 및 피로와 같은 다른 TBI 후유증과 강하게 연관되어 악화될 수 있으며, 이는 TBI로부터의 재활 및 회복을 더욱 지연시킬 수 있습니다.

TBI에서 불면증의 기본 메커니즘은 이질적이며 치료에 대한 "획일적인" 접근 방식이 부적절할 수 있음을 나타냅니다. TBI 후 불면증의 기초가 되는 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만 현존하는 연구에 따르면 TBI는 수면 및 각성 상태를 조절하는 수많은 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다. 불면증은 수면 개시와 관련된 특정 뇌 영역(예: 기저 전뇌)의 손상으로 인해 발생할 수 있습니다. 미만성 축삭 손상과 같은 광범위한 뇌 손상은 신경 신호 전달 중단, 세포 노폐물 축적 및 독성 대사 캐스케이드를 통해 수면을 방해할 수 있습니다. 호르몬 시스템의 동요는 또한 뇌 손상 후 불면증과 관련이 있습니다. 또한 통증, 우울증 또는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)와 같은 TBI의 신체적, 심리적 후유증은 불면증에 기여할 수 있습니다. 따라서 CBTI(Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia)와 같은 표준 증거 기반 치료의 혜택을 받을 수 있는 재향군인과 특정 기본 메커니즘을 대상으로 하는 강화된 치료가 필요할 수 있는 재향군인을 구별하는 것이 필요합니다.

TBI 후 불면증에 연루된 한 가지 뚜렷하지만 충분히 연구되지 않은 인과적 메커니즘은 일주기 시스템의 붕괴입니다. 일주기 리듬은 약 24시간 동안 반복되는 생화학적, 생리학적 또는 행동 과정의 변화이며 빛 노출과 같은 외부 신호에 반응합니다. 일주기와 원하는 수면 시간 사이의 불일치(즉, "일주기 불일치")는 수면을 방해하여 불면증 또는 지연 또는 진행된 수면 단계 장애와 같은 일주기 리듬 수면-각성 장애(CRSD)로 나타날 수 있습니다. TBI 후, CSRD의 징후뿐만 아니라 수면 조절(예: 멜라토닌 생성)과 관련된 주요 일주기 리듬의 교란에서 볼 수 있듯이 일주기 불일치가 일반적입니다. 이는 TBI가 일주기 시계 유전자의 발현을 조절하지 못하기 때문에 낮/밤 활동 리듬의 중단과 관련이 있기 때문일 수 있습니다. TBI와 일주기 불일치를 연결하는 또 다른 잠재적 경로는 일주기 체계와 양방향으로 통신하고 TBI에 따라 활성화되는 면역 체계입니다. TBI 후 염증은 조직, 기관 및 분자 프로세스 전반에 걸친 시간적 조정의 부족인 일주기 비동시성을 유발할 수 있으므로 항상성 제어를 손상시키고 추가 염증, 일주기 오정렬 및 결과적인 후유증의 병리학적 피드백 루프를 구동합니다. 실제로, 수면-각성 장애를 포함하여 TBI에서 발생하는 많은 장애는 일주기 비동기화의 경우에도 관찰되며, 이는 TBI 증상에서 일주기 불일치를 더욱 암시합니다.

일주기 오정렬의 정확한 감지 및 후속 교정은 TBI 및 불면증이 있는 재향군인을 위한 일주기 표적 치료("크로노테라피") 및 기능적 결과의 효능을 개선할 수 있는 잠재력을 가진 독특하고 참신하며 수정 가능한 치료 목표를 나타냅니다. 불면증의 기저에 있는 일주기 불일치를 감지하지 못하면 비효율적인 중재를 선택하게 될 수 있습니다. 24시간 주기로 인한 수면 장애를 치료하려면 개인의 내부 생체 시계의 타이밍 또는 신호 강도를 수정하는 것을 목표로 하는 빛과 어둠에 대한 시간 제한 노출 또는 멜라토닌 보충과 같은 특수한 치료 접근 방식이 필요합니다. 크로노테라피는 이 시계에 따라 행동함으로써 수면-각성 주기의 타이밍을 조정하고 불규칙하거나 단편적인 수면을 통합할 수 있습니다. 그러나 크로노테라피의 적절하고 효과적인 관리는 개인의 생물학적 시계(즉, 일주기 단계)의 정확한 타이밍에 대한 이해가 필요합니다. 이러한 개입의 효능은 내부 낮과 밤에 따라 다르며 유익한 것부터 비효율적인 것 또는 심지어 유해한 것까지 다양할 수 있기 때문입니다. . 예를 들어, 일주기 단계에 따르지 않는 경우 수면 제한 요법(CBTI의 주요 구성 요소)과 같은 표준 수면 개입은 근본적인 일주기 불일치를 해결하지 못하거나 심지어 악화시킬 수 있습니다. 또한 주의력 장애, 주간 졸음, 기분 장애, 자율신경 기능 장애와 같은 급성 수면 제한과 관련된 부작용의 정도는 개입 시작 전 개인의 일주기 단계에 따라 다릅니다. 따라서 일주기 오정렬의 정확한 측정은 제공자가 경험적으로 지원되는 시간 요법(단독 또는 다른 수면 중재와 함께)이 지시될 수 있는 시기를 식별할 수 있게 할 뿐만 아니라 제공자가 불면증에 대한 시간 요법의 전달을 최적화하고 다음 사항에 대한 변화를 모니터링하는 데 도움이 될 수 있습니다. circadian phase를 통해 치료 반응을 개선합니다.

TBI에 대한 수면 의학은 24시간 주기 측정을 위한 실용적인 옵션이 부족하여 방해를 받고 있습니다. 희미한 빛 멜라토닌 발병 시간(DLMO)은 현재 일주기 위상을 측정하기 위한 "황금 표준"으로 간주되며 불면증에서 일주기 불일치를 식별하는 중요한 도구입니다. 그러나 DLMO의 실험실 측정은 환자가 일반적인 취침 시간 6-8시간 전에 수집 시설에 보고해야 하고, 감독된 희미한 조명 조건을 유지하고, 취침 시간 또는 나중에. 이러한 요구 사항은 임상 환경에서 일상적인 DLMO 측정을 비실용적으로 만듭니다. 실제로, DLMO와 같은 일주기 위상의 객관적인 마커에 대한 테스트의 부족은 최근 수면 장애를 진단하고 치료할 때 일주기 오정렬을 식별하는 데 상당한 격차로 강조되었습니다. TBI에서 정밀 수면 의학을 발전시키기 위해서는 의료 제공자가 일주기 단계를 실용적이고 정확하게 측정할 수 있는 실험실 DLMO의 대안이 필요합니다.

24시간 주기 평가의 접근성과 실용성을 향상시킬 수 있는 새로운 DLMO 측정 방법이 개발되었습니다. 그러나 TBI와 불면증이 있는 재향 군인에 대한 타당성은 아직 알려지지 않았습니다. 지난 10년 동안 집에서 DLMO를 측정하기 위한 두 가지 새로운 접근 방식이 등장했습니다. 첫 번째는 자체 수집한 타액 샘플에서 DLMO를 직접 테스트하는 것입니다. 실험실 DLMO 측정과 유사하지만 퇴역 군인은 희미한 조명 조건에서 빈번한 타액 샘플을 수집해야 한다는 점에서 자가 수집 타액을 통해 퇴역 군인은 수집 절차 중에 자신의 집에서 편안하게 머물 수 있습니다. 이 접근법은 다른 시설이나 서비스에 대한 의뢰의 필요성을 피할 수 있기 때문에 임상의의 DLMO 측정 활용을 증가시킬 수 있습니다. 초기 연구에 따르면 자가 수집 타액에서 DLMO를 얻는 것이 참가자의 85% 이상에서 실행 가능하며 환자가 수집 절차를 준수할 수 있음을 시사합니다. 두 번째 새로운 접근 방식은 환자의 일일 활동 수준과 빛 노출에서 DLMO를 간접적으로 측정하는 것입니다. 인간의 일주기 심장박동기의 확립된 수학적 모델을 사용함으로써 DLMO는 수면 시간뿐만 아니라 하루 동안 빛에 노출되는 양과 시간을 기준으로 추정할 수 있습니다. 흥미롭게도 간접 DLMO 측정에 필요한 데이터는 손목 착용 액티그래피 장치와 같은 웨어러블 센서 기술을 통해 수동적으로 획득할 수 있습니다. 즉, 최소한의 환자 부담으로 일주기 위상을 평가할 수 있습니다. 이전 연구에서는 이 접근 방식을 사용하여 높은 데이터 수집률을 달성했으며 며칠간의 액티그래피 데이터로 DLMO를 성공적으로 추정했습니다. 더 중요한 것은 두 가지 가정 DLMO 접근 방식이 건강한 참가자와 수면 장애가 있는 참가자의 실험실 DLMO에 대해 검증되어 임상 실습에 사용하기에 충분한 정확도로 일주기 위상을 측정할 수 있음을 시사합니다.

이러한 초기 연구 결과는 유망하지만 TBI가 있는 재향군인의 불면증 치료에 적용하려면 추가 작업이 필요합니다. 각 홈 DLMO 방법에 내재된 잠재적 장벽은 일주기 단계의 성공적인 측정을 제한할 수 있습니다. 예를 들어, 빛 노출을 피하고 사전 지정된 시간에 샘플을 제공하는 것과 같은 가정 타액 수집 요구 사항은 인지 장애와 같은 TBI 증상을 경험하는 재향 군인에게는 어려울 수 있습니다. 재향 군인이 실수로 광 센서를 옷으로 가리거나 평가 기간 동안 장치를 지속적으로 착용하는 것을 잊을 수 있기 때문에 액티그래피를 사용할 때도 비슷한 어려움이 발생할 수 있습니다. TBI 및 불면증이 있는 재향 군인의 가정 DLMO 방법의 타당성을 확립하는 것은 임상 치료에서 구현하기 위한 중요한 첫 번째 단계입니다.

중요성. 요약하면, TBI가 있는 재향군인을 위한 불면증 치료의 일상적인 부분으로 일주기 단계 평가가 결정적으로 필요하지만 그렇게 하는 주요 방법인 실험실 DLMO는 높은 수준의 부담으로 인해 거의 사용되지 않습니다. 이 프로젝트는 가정 환경에서 DLMO를 통해 일주기 위상을 측정하기 위한 두 가지 실용적인 방법, 즉 자가 수집 타액을 통한 DLMO의 직접 측정과 활동 및 빛 노출 데이터를 통한 DLMO의 간접 측정의 타당성을 평가하여 위의 격차를 해결할 것입니다. 또한 이 연구는 TBI가 있는 재향군인의 일주기 불일치, 기능 장애 및 수면 장애 사이의 가설 관계에 대한 최초의 직접적인 탐구가 될 것입니다. 따라서 이 연구의 결과는 생물학적 타이밍과 심리사회적 요구 사이의 동기화를 복원하여 기능적 결과를 향상시키는 것을 목표로 TBI가 있는 재향군인을 위한 맞춤형 수면 중재의 개발 및 테스트에 정보를 제공할 수 있습니다. 예를 들어, 24시간 주기 위상의 정확하고 접근 가능한 측정을 통해 제공자는 다음을 수행할 수 있습니다. 2) 적절한 증거 기반 수면 개입(예: 시간 요법 또는 표준 치료)을 TBI가 있는 참전 용사에게 제공합니다. 3) 치료 반응을 모니터링하고 그에 따라 조정합니다. 마지막으로, 이 연구는 뇌졸중, 척수 손상 및 심각한 정신 질환의 병력이 있는 사람들을 포함하여 재활 치료를 원하는 다양한 인구 집단에 대해 광범위한 영향을 미칩니다.

등록할 인구에 대한 설명:

잠재적 참가자는 다음 모집단에 속한 18-64세의 모든 자발적이고 자격이 있는 미군 재향군인입니다. 2) 기존 임상 및 연구 데이터베이스(예: Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center[RM MIRECC] 연구 데이터베이스)에 있는 데이터베이스.

연구 설계 및 연구 방법:

신병 모집. 이 연구 프로젝트에 대해 잠재적인 참가자(즉, 재향 군인 건강 관리국에서 치료를 받는 TBI 및 불면증이 있는 재향 군인)에게 알리기 위해 여러 수단이 사용될 것입니다. 여기에는 편지, 전단, 소셜 미디어, 광고, 프리젠테이션 및/또는 재향군인을 치료하는 전문가 참여가 포함됩니다. RM MIRECC 채용팀이 도와드리겠습니다.

상영. 연구팀원이 관심 있는 참여자에게 절차를 설명(전화 또는 화상 회의)하고 선별 체크리스트를 작성합니다. 해당되는 경우, 주 간병인은 심사 및 후속 세션에 참석하도록 초대됩니다. 심사를 통과한 사람은 대면 적격성 평가 및 동의/기준선에 대한 일정이 잡힙니다.

적격성, 동의 및 기본 평가. 사전 동의는 초기 심사를 통과한 관심 참가자(및 해당되는 경우 부수적인 데이터를 얻기 위한 간병인)로부터 얻을 수 있습니다. 자격 기준은 OSU TBI-ID, SCISD-R 및 SCID 관리를 통해 설정됩니다. 적격성 확인 후 연구팀의 구성원은 REDCap(Research Electronic Data Capture) 설문 조사 시스템을 통해 다른 측정을 관리합니다. 액티그래피 및 홈 타액 수집 날짜가 예정되어 있습니다. 이때 타액 채취 전날 준비 통화도 예정되어 있습니다.

실습 교육 세션. 기본 평가(동일한 방문 중) 후 연습 세션이 진행되어 참가자가 참가자에게 제공되는 액티그래피 장치 및 가정용 타액 수집 키트(Salimetrics, CA, USA) 사용법을 배울 수 있습니다. 교육 유인물과 함께 세션이 끝날 때. 연습 세션이 끝나면 연구 작업을 이해하는 데 남아 있는 어려움을 해결하기 위해 간단한 기술 점검(예: 타액 수집 절차 시뮬레이션)이 수행됩니다. 또한 연습 세션은 처음 4명의 연구 참가자와 함께 시범적으로 진행되며 필요에 따라 프로토콜이 조정됩니다. 타액 수집을 완료하는 방법에 대한 단계별 비디오도 이 연구를 위해 만들어지고 연구 웹 사이트에서 호스팅됩니다. 연구 결과에 따라 다른 임상의와 연구원이 사용할 수 있도록 교육 리소스가 공개됩니다. 참가자에게는 집에서 가장 가까운 FedEx 반송 시설(타액 샘플 반송용) 위치가 제공됩니다. 기본 절차 및 연습 세션을 완료하는 데 걸리는 시간은 2.5시간입니다.

Actigraphy 및 수면 일기 모음. 집에서 침을 흘리는 멜라토닌을 수집하기 일주일 전에 참가자는 주로 사용하지 않는 손목에 액티그래피 장치를 지속적으로 착용해야 합니다. 그들은 빛 센서가 제대로 작동할 수 있도록 옷 등으로 장치를 덮지 않은 상태로 두도록 지시를 받습니다. 참가자는 또한 일일 수면 일지(5분)를 작성해야 합니다. 전자 데이터 제출을 위해 매일 아침 REDCap 이메일 링크를 받게 됩니다. 연구팀원이 수면일기 데이터 입력 방법에 대한 지침을 제공할 것입니다. 수면 일지 수집 주간에 참가자는 하루 동안 일기 응답을 입력하지 않으면 후속 알림(전화 또는 이메일)을 받게 됩니다. 참가자는 다른 방식으로 일상을 변경할 필요가 없습니다.

홈 타액 수집. 수집 전/준비 약속. 타액 채취 전날 참가자들은 그 과정을 상기시키기 위해 전화를 받을 것입니다. 연구팀 구성원은 각 단계를 검토하고 참가자가 올바른 수집 시간을 기록했는지 확인하고 질문에 답합니다. 타액 키트에는 표본 보관 및 배송에 필요한 모든 재료가 포함되어 있습니다(예: 사전 라벨이 부착된 냉동 바이알 7개). 타액 키트와 함께 참가자에게는 수집을 용이하게 하는 야간 조명과 Salimetrics DLMO 프로필 타액 수집 프로토콜을 기반으로 수집 프로세스를 안내하는 유인물이 제공됩니다. 참가자는 타액 수집 전 24시간 동안 알코올과 카페인을 피하고 수집 당일에는 씨를 뺀 과일과 바나나를 피해야 합니다. 제공된 유인물에는 방법 준수(예: 음식, 카페인 피하기)에 대한 자가 보고 검사도 포함되며, 이는 객관적인 빛 준수 검사(다음 섹션 참조)를 보완합니다.

수거일. 일반적인 자기 보고 취침 시간 5.5시간 전에 참가자는 가능한 한 모든 광원을 줄이도록 요청받습니다. 참가자는 희미한 빛(예: 40와트 전구 노출 이하, 닫힌 블라인드)을 유지하고 빛 노출이 멜라토닌 생성을 억제할 수 있으므로 타액 수집 과정 중에 모든 전자 화면 밝기를 가능한 한 낮추도록 요청받습니다. 집을 어둡게 하는 데 도움이 되도록 야간 조명이 제공됩니다. 순응도 검사로서 타액 채취 중 빛 노출은 이미 제공된 액티그래피 장치를 사용하여 계속 측정됩니다. 수집 기간 동안 낮잠, 과식, 양치질 등은 삼가하되 가벼운 간식은 허용한다. 타액 수집은 참가자의 일반적인 취침 시간 5시간 전에 시작됩니다. 수집은 7개의 샘플을 얻을 때까지(취침 시간 5시간 전부터 일반적인 취침 시간 후 1시간까지) 매시간 수행됩니다. 각 수집 전 10분 동안 참가자는 물 이외의 음식이나 음료를 섭취하지 말고 물로 입을 헹구도록 요청받습니다. 수집 시간에 참가자는 레이블이 지정된 cryovial을 사용하여 수동 침을 제공하고 수집 시간을 기록하도록 요청받습니다. 그들은 적극적으로 타액을 수집할 때 각 타액 샘플을 냉장고나 냉동고에 보관하고 수집이 끝나면 모든 타액 샘플을 냉동고에 보관해야 합니다. 준비된 배송 라벨. 이 시점에서 참가자는 직접 또는 준비된 배송 라벨을 통해 액티그래피 장치를 반환합니다. DLMO 타이밍은 Salimetrics 실험실 서비스에 의해 결정됩니다.

질적 인터뷰. 연구를 일찍 중단한 사람들(가능한 경우)을 포함하여 참가자(및 해당되는 경우 간병인)에게 간단한 질적 인터뷰가 실시됩니다. 이것은 잠재적 촉진제 및 장벽을 포함하여 DLMO 방법에 대한 사용자 경험에 관한 데이터를 제공합니다.

데이터 분석 계획:

목표 1. 각 가정용 DLMO 측정 방법은 별도로 평가되며 참가자의 70%가 DLMO 측정을 위한 적절한 데이터를 제공하는 경우 실행 가능한 것으로 간주됩니다.

목표 2. 일주기 불일치(독립 변수)와 기능 장애 또는 수면 장애(종속 변수) 사이의 연관성을 조사하기 위해 선형 회귀를 수행합니다. 기능 장애는 WHODAS 2.0 요약 점수를 사용하여 평가됩니다. 수면 장애는 PROMIS 수면 장애 총 점수를 사용하여 평가됩니다. 일주기 오정렬은 DLMO와 평균 수면 일기 기반 취침 시간 사이의 시간 차이로 정의됩니다. 일주기 오정렬에 대한 값은 각 홈 DLMO 방법에 대해 계산되고 4개의 개별 통계 모델에서 평가됩니다. 모든 모델에 대한 공변량에는 연령, 성별, 우울 증상 심각도 및 PTSD 증상 심각도가 포함됩니다.