Gjennomførbarheten av hjemmebasert måling av døgnrytme for veteraner med TBI og søvnløshet (Home DLMO)

Bakgrunn og betydning:

Søvnløshet er et gjennomgripende problem blant veteraner med traumatisk hjerneskade (TBI). Veteraner med TBI opplever ofte søvnforstyrrelser etter skaden. Søvnløshet, en sviktende lidelse karakterisert ved problemer med å starte eller opprettholde søvn, er den vanligste søvnforstyrrelsen rapportert etter TBI. Veteraner med TBI har faktisk 50 % større sannsynlighet for å utvikle fremtidig søvnløshet sammenlignet med sine ikke-skadde jevnaldrende.

Utviklingen av søvnløshet etter TBI kan forsinke utvinningen og bidra til funksjonssvikt. Sammenlignet med TBI-pasienter med normal søvn, har de med søvnløshet opptil åtte ganger større sjanse for funksjonssvikt i løpet av de seks månedene etter skaden. Post-TBI, USA (USA) Veteraner som hadde dårlig søvn var mer sannsynlig å rapportere at smerte forstyrret livene deres, har redusert helserelatert livskvalitet og presterte dårligere på nevroatferdstiltak. En studie med stort utvalg fant at søvnløshet var assosiert med redusert livstilfredshet både umiddelbart etter TBI og ett år etter skaden. Videre er søvnløshet sterkt assosiert med, og kan forverre, andre TBI-følgetilstander som depresjon, kroniske smerter og tretthet, som ytterligere kan forsinke rehabilitering og utvinning fra TBI.

Mekanismene som ligger til grunn for søvnløshet ved TBI er heterogene, noe som indikerer at en "one-size-fits-all" tilnærming til behandling sannsynligvis er utilstrekkelig. Mens de nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for søvnløshet etter TBI forblir ukjente, tyder den eksisterende forskningen på at TBI kan påvirke en rekke systemer som regulerer søvn- og våkentilstander. Søvnløshet kan skyldes skade på spesifikke hjerneregioner som er involvert i søvninitiering (f.eks. basal forhjernen). Utbredt hjerneskade, som diffus aksonal skade, kan forstyrre søvnen gjennom forstyrrelse av nevronal signalering, oppbygging av cellulære avfallsbiprodukter og giftige metabolske kaskader. Forstyrrelser av hormonelle systemer er også assosiert med søvnløshet etter hjerneskade. Dessuten kan fysiske og psykologiske følgetilstander av TBI, som smerte, depresjon eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD), bidra til søvnløshet. Derfor er det nødvendig å skille veteraner som kan ha nytte av standard evidensbaserte behandlinger, slik som kognitiv atferdsterapi for søvnløshet (CBTI), og de som kan trenge forbedrede behandlinger rettet mot spesifikke underliggende mekanismer.

En distinkt, men understudert, årsaksmekanisme involvert i post-TBI søvnløshet er forstyrrelse av døgnsystemet. Døgnrytme er endringer i biokjemiske, fysiologiske eller atferdsmessige prosesser som gjentar seg i løpet av omtrent 24 timer og reagerer på eksterne signaler som lyseksponering. Et misforhold mellom døgnrytme og ønsket søvntiming (dvs. "døgntidsfeil") kan forstyrre søvnen, og manifestere seg som søvnløshet eller døgnrytme søvn-våkne forstyrrelser (CRSDs) som forsinket eller avansert søvnfaseforstyrrelser. Etter TBI er døgnfeilstilling vanlig, som sett i forstyrrelser av viktige døgnrytmer involvert i søvnregulering (f.eks. melatoninproduksjon), så vel som manifestasjon av CSRD. Dette kan skyldes at TBI dysregulerer uttrykket av døgnklokkegener, som igjen er korrelert med forstyrrelse av dag/nattaktivitetsrytmer. En annen potensiell vei som knytter TBI til døgnfeil er immunsystemet, som kommuniserer toveis med døgnsystemet og aktiveres etter TBI. Post-TBI-betennelse kan indusere døgndesynkroni - mangel på tidsmessig koordinering på tvers av vev, organer og molekylære prosesser - og dermed svekke homeostatisk kontroll og drive en patologisk tilbakemeldingssløyfe av ytterligere betennelse, døgnfeiljustering og resulterende følgetilstander. Faktisk er mange svekkelser som oppstår fra TBI, inkludert søvn- og våkneforstyrrelser, også observert i tilfeller av cirkadisk desynkronisering, noe som ytterligere impliserer cirkadisk feiljustering i TBI-symptomatologi.

Nøyaktig deteksjon, og påfølgende korrigering, av circadian feiljustering representerer et unikt, nytt og modifiserbart behandlingsmål som har potensiale til å forbedre effektiviteten av circadian-målrettede behandlinger ("kronoterapier") og funksjonelle utfall for veteraner med TBI og søvnløshet. Unnlatelse av å oppdage circadian feilstilling som ligger til grunn for søvnløshet kan føre til valg av en ineffektiv intervensjon. Behandling av døgndrevne søvnforstyrrelser krever spesialiserte behandlingstilnærminger, for eksempel tidsbestemt eksponering for lys og mørke eller melatonintilskudd, som tar sikte på å endre timingen eller signalstyrken til individets indre biologiske klokke. Ved å handle på denne klokken, kan kronoterapi justere tidspunktet for søvn-våkne-sykluser og konsolidere uregelmessig eller fragmentert søvn. Men hensiktsmessig og effektiv administrering av kronoterapier krever en forståelse av den nøyaktige timingen av individets biologiske klokke (dvs. døgnfasen), ettersom styrken til disse intervensjonene varierer over den interne dag og natt og kan variere fra sunn til ineffektiv eller til og med skadelig . For eksempel, når de ikke styres av døgnfasen, kan standard søvnintervensjoner, som søvnrestriksjonsterapi (hovedkomponenten av CBTI), mislykkes i å håndtere underliggende døgnfeil eller til og med forverre den. I tillegg avhenger graden av bivirkninger forbundet med akutt søvnbegrensning, som nedsatt oppmerksomhet, søvnighet på dagtid, forstyrret humør og dysregulert autonom funksjon, av individets døgnfase før start av intervensjonen. Nøyaktig måling av døgnfeiljustering vil således ikke bare tillate leverandørene å identifisere når en empirisk støttet kronoterapi (alene eller i kombinasjon med andre søvnintervensjoner) kan være indisert, men det kan også hjelpe leverandørene med å optimalisere leveringen av kronoterapier for søvnløshet og overvåke endringer i døgnfasen, og derved forbedre behandlingsresponsen.

Søvnmedisin for TBI hemmes av mangel på pragmatiske alternativer for å måle døgnfasen. Time of dim light melatonin debut (DLMO) regnes for tiden som "gullstandarden" for å måle døgnfasen og er et viktig verktøy for å identifisere døgnfeil ved søvnløshet. Laboratoriemåling av DLMO er imidlertid uoverkommelig med tid og kostnader, ettersom pasienter må melde seg til oppsamlingsstedet 6-8 timer før den vanlige leggetid, forbli under tilsyn med svakt lys og gi hyppige prøver (f.eks. spytt) frem til leggetid eller seinere. Slike krav gjør rutinemåling av DLMO i kliniske omgivelser upraktisk. Faktisk har mangel på testing for objektive markører for døgnfasen som DLMO nylig blitt fremhevet som et betydelig gap i identifiseringen av døgnfeil ved diagnostisering og behandling av søvnforstyrrelser. Alternativer til laboratorie-DLMO som lar helsepersonell pragmatisk og nøyaktig måle døgnfasen er nødvendig for å fremme presisjonssøvnmedisin ved TBI.

Nye metoder for DLMO-måling har blitt utviklet som kan forbedre tilgjengeligheten og praktiske funksjonene til døgnfasevurdering; deres gjennomførbarhet for veteraner med TBI og søvnløshet er imidlertid fortsatt ukjent. I løpet av det siste tiåret har to nye tilnærminger for måling av DLMO hjemme dukket opp. Den første innebærer direkte testing for DLMO i selvinnsamlede spyttprøver. Selv om det ligner på laboratorie-DLMO-måling, ved at veteraner fortsatt er pålagt å samle hyppige spyttprøver under svake lysforhold, lar selvinnsamlet spytt veteraner forbli i komforten av sitt eget hjem under innsamlingsprosedyrene. Denne tilnærmingen kan øke opptaket av DLMO-målinger av klinikere, da det vil omgå behovet for en henvisning til et annet anlegg eller tjeneste. Innledende forskning har vist at å skaffe DLMO fra selvinnsamlet spytt er levedyktig for over 85 % av deltakerne, noe som tyder på at pasienter er i stand til å følge innsamlingsprosedyrene. Den andre nye tilnærmingen innebærer indirekte måling av DLMO fra pasientens daglige aktivitetsnivå og lyseksponering. Ved å bruke etablerte matematiske modeller av den menneskelige døgnpacemakeren, kan DLMO estimeres basert på mengden og tidspunktet for lyseksponering gjennom dagen, samt tidspunktet for søvn. Spennende nok kan dataene som trengs for indirekte DLMO-måling innhentes passivt via bærbar sensorteknologi, for eksempel en håndleddsbåret aktigrafienhet, noe som betyr at døgnfasen kan vurderes med minimal pasientbyrde. Tidligere forskning har oppnådd høye datainnsamlingshastigheter ved bruk av denne tilnærmingen og vellykket estimert DLMO med så lite som noen få dager med aktigrafidata. Enda viktigere, begge hjemme-DLMO-tilnærmingene har blitt validert mot laboratorie-DLMO hos friske deltakere og deltakere med forstyrret søvn, noe som tyder på at de kan måle døgnfasen med nok nøyaktighet til å brukes i klinisk praksis.

Selv om disse første funnene er lovende, er det nødvendig med ytterligere arbeid før de kan brukes til behandling av søvnløshet hos veteraner med TBI. Potensielle barrierer som er iboende for hver hjemme-DLMO-metode kan begrense vellykket måling av døgnfasen. For eksempel kan kravene til innsamling av spytt i hjemmet, som å unngå lyseksponering og å gi prøver på forhåndsdefinerte tidspunkter, være vanskelig for veteraner som opplever TBI-symptomer som kognitiv svekkelse. Lignende vanskeligheter kan oppstå ved bruk av aktigrafi, da veteraner utilsiktet kan dekke lyssensoren med klær eller glemme å bruke enheten kontinuerlig i løpet av vurderingsperioden. Etablering av gjennomførbarheten av hjemme-DLMO-metoder hos veteraner med TBI og søvnløshet er et viktig første skritt for implementeringen av dem i klinisk omsorg.

Betydning. Oppsummert er det et avgjørende behov for at døgnfasevurdering gjøres til en rutinemessig del av søvnløshetspleie for veteraner med TBI, men den primære måten å gjøre det på, laboratorie-DLMO, brukes sjelden på grunn av det høye belastningsnivået. Dette prosjektet vil adressere gapet ovenfor ved å evaluere gjennomførbarheten av to pragmatiske metoder for å måle døgnfasen via DLMO i hjemmemiljøet: direkte måling av DLMO gjennom selvinnsamlet spytt og indirekte måling av DLMO via aktivitets- og lyseksponeringsdata. I tillegg vil denne studien være den første direkte utforskningen av de antatte sammenhengene mellom døgnfeil, funksjonshemming og søvnforstyrrelser hos veteraner med TBI. Dermed kan funn fra denne studien informere utviklingen og testingen av skreddersydde søvnintervensjoner for veteraner med TBI, med mål om å forbedre funksjonelle resultater ved å gjenopprette synkronisering mellom biologisk timing og psykososiale krav. For eksempel vil nøyaktig og tilgjengelig måling av døgnfasen tillate leverandørene å: 1) oppdage underliggende døgnfeil ved søvnløshet som ellers ville gått ubemerket hen; 2) gi veteraner med TBI en passende evidensbasert søvnintervensjon (dvs. kronoterapi eller standardbehandling); og 3) overvåke behandlingsrespons og justere deretter. Endelig har denne forskningen brede implikasjoner for en rekke populasjoner som søker rehabiliterende omsorg, inkludert de med en historie med hjerneslag, ryggmargsskade og alvorlig psykisk lidelse.

Beskrivelse av befolkningen som skal registreres:

Potensielle deltakere vil være alle villige og kvalifiserte amerikanske militærveteraner i alderen 18-64 fra følgende populasjoner: 1) de som søker polikliniske tjenester ved Rocky Mountain Regional Veterans Affairs (VA) Medical Center; og 2) de i eksisterende kliniske og forskningsdatabaser (f.eks. Rocky Mountain Mental Illness Research, Education and Clinical Center [RM MIRECC] forskningsdatabase).

Studiedesign og forskningsmetoder:

Rekruttering. Flere midler vil bli brukt for å informere potensielle deltakere (dvs. veteraner med TBI og søvnløshet som mottar omsorg i Veterans Health Administration) om dette forskningsprosjektet. Dette inkluderer brev, flyers, sosiale medier, annonser, presentasjoner og/eller involvering av fagfolk som behandler veteraner. RM MIRECC rekrutteringsteam vil bistå.

Screening. Et forskningsteammedlem vil forklare prosedyrene til interesserte deltakere (via telefon eller videokonferanse) og fullføre screeningsjekklisten. Hvis det er aktuelt, vil primære omsorgspersoner bli invitert til å delta på screening og påfølgende økter. De som består screening vil bli planlagt for personlig kvalifiseringsevaluering og samtykke/grunnlinje.

Kvalifisering, samtykke og grunnlinjevurdering. Informert samtykke vil bli innhentet fra interesserte deltakere som består den første screeningen (og omsorgspersoner, hvis aktuelt, for å innhente sikkerhetsdata). Kvalifikasjonskriterier vil bli etablert via administrasjon av OSU TBI-ID, SCISD-R og SCID. Etter bekreftelse på kvalifisering, vil et medlem av forskerteamet administrere andre tiltak via undersøkelsessystemet Research Electronic Data Capture (REDCap). Datoer for innsamling av aktigrafi og hjemmespytt vil bli planlagt. På dette tidspunktet vil en forberedelsessamtale også være planlagt å finne sted dagen før spyttoppsamling.

Treningsøkt. Etter baseline-vurdering (under samme besøk), vil en øving finne sted, slik at deltakeren kan lære å bruke aktigrafiapparatet og hjemmespyttoppsamlingssettet (Salimetrics, CA, USA), som begge vil bli gitt til deltakeren på slutten av økten sammen med instruksjonsark. På slutten av treningsøkten vil en kort ferdighetssjekk (f.eks. simulering av spyttoppsamlingsprosedyrer) bli utført for å løse eventuelle gjenværende vanskeligheter med å forstå studieoppgavene. Videre vil øvingsøkten bli pilotert med de fire første studiedeltakerne og justeringer av protokollen vil bli gjort etter behov. En trinn-for-trinn-video om hvordan du fullfører spyttinnsamlingen vil også bli laget for denne studien og vert på et studienettsted. Basert på studiefunn vil undervisningsressurser bli offentliggjort til bruk for andre klinikere og forskere. Deltakerne vil bli utstyrt med steder for retur av FedEx-fasiliteter (for retur av spyttprøver) nærmest hjemmet. Tid for å fullføre grunnlinjeprosedyrer og treningsøkten vil være 2,5 timer.

Samling av aktigrafi og søvndagbøker. I uken før deres innsamling av spyttmelatonin hjemme, vil deltakerne bli bedt om å bære en aktigrafi-enhet kontinuerlig på det ikke-dominante håndleddet. De vil bli bedt om å la enheten være utildekket, for eksempel med klær, for å la lyssensoren fungere skikkelig. Deltakerne vil også bli bedt om å fylle ut en daglig søvndagbok (5 minutter). De vil motta en REDCap-e-postlenke hver morgen for elektronisk innsending av data. Et medlem av forskerteamet vil gi instruksjoner om hvordan du legger inn søvndagbokdata. I løpet av uken med søvndagboksamling vil deltakerne motta oppfølgingspåminnelser (enten på telefon eller e-post) dersom dagboksvar ikke blir lagt inn i løpet av dagen. Deltakerne vil ikke bli pålagt å endre sine daglige rutiner på annen måte.

Hjem Spyttsamling. Forhåndsavhenting/Forberedelsesavtale. Dagen før spyttoppsamlingen vil deltakerne bli oppringt for å minne dem om prosessen. Forskerteammedlemmet vil gå gjennom hvert trinn, sikre at deltakerne har de riktige innsamlingstidene registrert, og svare på eventuelle spørsmål. Spyttsettet inneholder alt nødvendig materiale for oppbevaring og frakt av prøver (f.eks. 7 forhåndsmerkede kryovialer). Sammen med spyttsettet vil deltakerne bli utstyrt med et nattlys for å lette innsamlingen, samt en utdeling for å veilede dem gjennom innsamlingsprosessen basert på Salimetrics DLMO Profile Saliva Collection-protokollen. Deltakerne vil bli bedt om å unngå alkohol og koffein i 24 timer før spyttinnsamlingen og å unngå uthulet frukt og bananer i løpet av innsamlingsdagen. Det medfølgende utdelingsdokumentet vil også inkludere selvrapporterte kontroller for etterlevelse av metoder (f.eks. unngå mat, koffein), som vil supplere den objektive lette overholdelseskontrollen (se neste avsnitt).

Samledag. 5,5 timer før deres typiske selvrapporterte leggetid, vil deltakerne bli bedt om å redusere alle lyskilder så mye som mulig. Deltakerne vil bli bedt om å forbli i svakt lys (f.eks. 40-watts lyspæreeksponering eller lavere, lukkede persienner) og redusere all elektronisk skjermlysstyrke så mye som mulig under spyttoppsamlingsprosessen, da lyseksponering kan hemme melatoninproduksjonen. Nattlyset vil være tilgjengelig for å hjelpe til med å dimme hjemmet. Som en etterlevelsessjekk vil lyseksponering under spyttoppsamling fortsatt bli målt ved hjelp av den allerede medfølgende aktigrafienheten. Deltakerne vil også bli bedt om å avstå fra å sove, spise store måltider eller pusse tenner i løpet av innsamlingsperioden, men vil få lov til å innta lett snacks. Spyttsamlingen vil da begynne 5 timer før deltakerens vanlige leggetid. Innsamling vil finne sted hver time inntil 7 prøver er tatt (5 timer før leggetid til 1 time etter vanlig leggetid). I de 10 minuttene før hver samling vil deltakerne bli bedt om å avstå fra å spise annen mat eller drikke enn vann og skylle munnen med vann. På innsamlingstidspunktet vil deltakerne bli bedt om å si passivt ved å bruke den merkede kryovialen og registrere innsamlingstiden. De vil bli bedt om å oppbevare hver spyttprøve i kjøleskapet eller fryseren når de aktivt samler spytt og deretter lagre alle spyttprøver i fryseren når innsamlingen er ferdig, til de er klare til å levere prøvene på et FedEx-forsendelsessted for frakt over natten ved hjelp av den forberedte fraktetiketten. På dette tidspunktet vil deltakerne også returnere aktigrafienheten enten personlig eller via en forberedt fraktetikett. DLMO-timing vil bli bestemt av Salimetrics laboratorietjenester.

Kvalitativt intervju. Et kort kvalitativt intervju vil bli administrert til deltakerne (og omsorgspersoner, når det er aktuelt), inkludert de som avbryter studien tidlig (hvis mulig). Dette vil gi data om brukeropplevelse med DLMO-metodene, inkludert potensielle tilretteleggere og barrierer.

Dataanalyseplan:

Mål 1. Hver hjemme-DLMO-målemetode vil bli evaluert separat og ansett som mulig hvis 70 % deltakere gir tilstrekkelige data for måling av DLMO.

Mål 2. Lineære regresjoner vil bli utført for å utforske sammenhengen mellom døgnfeilstilling (uavhengig variabel) og enten funksjonssvikt eller søvnforstyrrelse (avhengige variabler). Funksjonell svekkelse vil bli vurdert ved å bruke WHODAS 2.0 oppsummeringspoeng. Søvnforstyrrelser vil bli vurdert ved å bruke PROMIS totalscore for søvnforstyrrelser. Cirkadisk feilstilling vil bli definert som forskjellen i tid mellom DLMO og gjennomsnittlig søvndagbokbasert sengetid. Verdier for døgnfeil vil bli beregnet for hver hjemme-DLMO-metode og evaluert i fire separate statistiske modeller. Kovariater for alle modeller vil inkludere alder, kjønn, alvorlighetsgrad av depressive symptomer og alvorlighetsgrad av PTSD-symptomer.