以前に治療された進行HLA-G陽性固形腫瘍を有する被験者におけるHLA-G標的CAR-T細胞IVS-3001の第1/2a相安全性および有効性研究

包含基準:

1. 年齢は18歳以上。

2. 組織学的または病理学的に確認された局所進行性切除不能または転移性 HLA-G+ の診断は、治療する医師ごとに臨床的利益をもたらすことが知られている標準治療に失敗した、または不耐性の固形腫瘍悪性腫瘍を選択します。

   フェーズ 2a では、適格な被験者が適応症固有のコホートに登録されます。

   1. コホート 1: チェックポイント阻害剤 (CPI) およびチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) に失敗または不耐性の HLA-G+ 明細胞腎細胞癌
   2. コホート 2: BRCA 1/2 が変異している場合、白金ベースの治療に失敗または不耐性であり、PARP 阻害剤に失敗または不耐性であるはずの上皮性卵巣癌
   3. コホート 3: 他の HLA-G+ 腫瘍 (バイオマーカー駆動型) で、少なくとも 1 つの以前の治療ラインに失敗したか不耐性であり、担当医の裁量で臨床的利益をもたらす標準的な治療法がない人
3. 4H84 抗体を使用した腫瘍生検の免疫組織化学 (IHC) 分析によって決定された、腫瘍細胞での HLA-G 発現 (任意のレベルの発現が許容されます) [1、2]
4. RECIST v1.1 に基づく測定可能な疾患 (少なくとも 1 つの標的病変) [3]
5. 平均余命は12週間以上。

6. HLA-G発現をテストするための治療前の腫瘍アーカイブ組織標本の入手可能性。

   アーカイブ組織が利用できない場合、患者は HLA-G 発現をスクリーニングするために治療前の生検に同意する必要があります。

7. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 [4]
8. 被験者は、アフェレーシスのための適切な静脈アクセスを持っているか、アフェレーシス収集のための中央ラインの使用に同意する必要があります。

9. 被験者は適切な臓器機能を持っています:

   • 心臓: 安静時の左心室駆出率 (LVEF) は >45% でなければなりません。

   • 血液学:

     • -リンパ球の絶対数が300/μL以上。
     • 絶対好中球数≧1000/μL
     • 血小板≧75,000/μL
     • ヘモグロビン≧8.0g/dL。

   • 肝臓：

     • -総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）、またはギルバート病が原因の場合は≤3 x ULN
     • -血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ≤3x ULN、または肝転移が存在する場合は≤5 x ULN。

   • 腎臓：

     • -クレアチニン≤1.5 x ULNまたはeGFR≥50 ml /分

10. スクリーニング/研究治療ICF署名の時点から、女性の被験者は次のいずれかでなければなりません:

    • 次のように定義された出産の可能性はありません。

      • -閉経後（12か月以上の無月経を伴う45歳以上）。
      • 永久殺菌。
      • そうでなければ、妊娠することができません。
    • -出産の可能性があり、リンパ枯渇前およびリンパ枯渇後少なくとも12か月間、2つの非常に効果的な避妊方法（避妊法の有効性、疾病管理センター[CDC] 2018）の使用に同意する
11. -スクリーニング/研究治療ICF署名の時点から、出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、IVSの最後の投与後少なくとも12か月間、2つの非常に効果的な避妊方法（避妊方法の有効性、CDC 2018）を使用することに同意する必要があります-3001.

除外基準:

次の基準のいずれかを満たす被験者は、研究に適格ではありません。

1. 登録時および登録後の免疫療法。 注: 免疫療法以外のブリッジング療法 (ハーブ療法を含む) は、細胞採取からリンパ除去の 2 週間前 (ニトロソウレアまたはマイトマイシンの場合は 5 週間) または 5 半減期のいずれか短い方まで許可され、CRF で報告する必要があります。

   緩和放射線療法は許可されていますが、治療はリンパ球除去の開始の少なくとも 2 週間前に完了する必要があります。

2. -症候性、未治療、または活発に進行中の中枢神経系転移（計画されたIVS-3001注入の少なくとも2週間前に治療された以前の脳転移のある被験者で、臨床的に安定しており、慢性的なコルチコステロイド治療を必要としない被験者は許可されています。
3. 原発性CNS腫瘍。
4. -てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、精神病、または軟髄膜疾患などの臨床的に関連するCNS病理の病歴または存在。
5. -グレード1以下に解決されていない以前の抗がん療法に関連する進行中の毒性（脱毛症を除く）。 注: 現在未解決のグレード 2 以上の非血液毒性は、研究の議長/共同議長と話し合った後に許可される場合があります。
6. -細胞注入前の4週間以内の治験薬研究への参加。
7. -自己免疫疾患、慢性感染症、または全身免疫抑制療法を必要とする疾患（例：カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、抗IL-6または抗IL-6受容体などの免疫抑制抗体）。
8. -以前のCAR T細胞または他の遺伝子改変T細胞療法。

9. -次のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

   • -治療を必要とする症候性うっ血性心不全。
   • 臨床的に重大な心不整脈。
   • コントロール不良の高血圧 登録前6ヶ月以内の急性心筋梗塞または不安定狭心症。
   • QTcF > 480 ミリ秒;または、症状による身体活動の著しい制限、または不快感なしに身体活動を続けることができない (ニューヨーク心臓協会機能クラス III-IV)。
10. -登録前4週間以内の診断以外の主要な外科的処置、または研究中の主要な外科的処置の必要性の予測。
11. -リンパ球除去の6週間前に生ウイルスを含むワクチンを接種しました。

12. -全身慢性ステロイド療法（プレドニゾン≥10 mg /日または同等）またはその他の免疫抑制療法による治療（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子[抗TNF]剤を含むがこれらに限定されない）予定されたアフェレーシス日の前の、処方された治療の7日または7半減期のいずれか短い方。

    ノート：

    • 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。
    • -副腎皮質機能不全のために低用量の補助コルチコステロイドを投与されている患者は許可されます。
13. -管理が不十分な高血圧や糖尿病、または研究者がプロトコルに登録するリスクであると判断した病状を含むがこれらに限定されない、管理されていない併発疾患。
14. -初回スクリーニング時、リンパ球除去の72時間前または白血球除去時の未治療または活動性の感染症。 予防的抗菌薬の使用を除いて、IVS-3001注入の少なくとも1週間前に、以前の経口またはIV抗生物質抗真菌薬または抗ウイルス薬を完了する必要があります。

15. 活動性B型肝炎、活動性C型肝炎、またはスクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染：

    • -アクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）感染（慢性または急性）、スクリーニング中にB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陽性であると定義されます。 -HBsAg検査が陰性であり、スクリーニング時に全B型肝炎コア抗体（HBc Ab）検査が陽性であると定義された過去または解決済みのHBV感染の被験者は、HBVデオキシリボ核酸（DNA）検査が陰性の場合、研究に適格です。 被験者がスクリーニング時に HBsAg 検査で陰性であり、総 HBc Ab 検査で陽性である場合、HBV DNA 検査を実施する必要があります
    • -アクティブなC型肝炎ウイルス（HCV）感染、陽性HCV抗体検査とそれに続く陽性HCVリボ核酸（RNA）検査中の検査。 HCV RNA検査は、HCV検査が陽性の被験者に対してのみ実施されます。 患者が HBV に感染している場合、ウイルス量は PCR で評価して 100 UI/mL 未満でなければなりません。
16. -4週間以内のグレード2以上の出血の病歴。
17. -症候性内因性肺疾患のある被験者
18. 被験者は出産の可能性のある女性であり、妊娠している（ベースラインでの血清β-ヒト絨毛ゴナドトロピン検査が陽性）、リンパ球除去後12か月以内に妊娠する予定がある、または授乳中。
19. 被験者は、リンパ球除去後12か月以内に精子提供または子供の父親になる予定の男性です。

20. -次の例外を除く2番目の原発性悪性疾患の病歴：

    • -スクリーニング前の2年以内に治療され、再発していない悪性腫瘍。
    • 基底細胞がんまたは扁平上皮がんの完全切除。
    • 無痛性で、治療を必要とせず、転移の可能性が低いと考えられる悪性腫瘍。