Een fase 1/2a-onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van HLA-G-gerichte CAR-T-cellen IVS-3001 bij proefpersonen met eerder behandelde geavanceerde HLA-G-positieve vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.

2. Histologisch of pathologisch bevestigde diagnose van een lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde HLA-G+ geselecteerde solide tumor maligniteit die faalde of intolerant was voor standaardbehandelingen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren per behandelend arts.

   Voor fase 2a worden in aanmerking komende proefpersonen ingeschreven in indicatiespecifieke cohorten:

   1. Cohort 1: HLA-G+ clearcell-niercelcarcinoom die faalde of intolerant was voor checkpointremmer (CPI) en tyrosinekinaseremmer (TKI)
   2. Cohort 2: Epitheliaal ovariumcarcinoom dat faalde of intolerant was voor op platina gebaseerde therapie, en had moeten falen of intolerant was voor PARP-remmer als BRCA 1/2 gemuteerd was
   3. Cohort 3: Andere HLA-G+-tumoren (biomarkergestuurd) die faalden of intolerant waren voor ten minste één eerdere therapielijn en voor wie er naar goeddunken van de behandelend arts geen standaardtherapie is die een klinisch voordeel oplevert
3. HLA-G-expressie op tumorcellen (elk expressieniveau is acceptabel) zoals bepaald door immunohistochemie (IHC)-analyse op tumorbiopten met behulp van het 4H84-antilichaam [1, 2]
4. Meetbare ziekte (minstens één doellaesie) volgens RECIST v1.1 [3]
5. Levensverwachting >12 weken.

6. Beschikbaarheid van een voor de behandeling gearchiveerd weefselmonster om te testen op HLA-G-expressie.

   Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, moeten patiënten bereid zijn om toestemming te geven voor een biopsie voorafgaand aan de behandeling om te screenen op HLA-G-expressie.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 [4]
8. Proefpersonen moeten voldoende veneuze toegang hebben voor aferese of akkoord gaan met het gebruik van een centrale lijn voor afereseverzameling.

9. Proefpersoon heeft een adequate orgaanfunctie:

   • Cardiaal: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in rust moet >45% zijn.

   • Hematologische:

     • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 300/μl.
     • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/μL
     • Bloedplaatjes ≥ 75.000/μL
     • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl.

   • Lever:

     • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of ≤ 3 x ULN als gevolg van de ziekte van Gilbert
     • Serumaspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤ 3x ULN, of ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn.

   • nier:

     • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of eGFR ≥ 50 ml/min

10. Vanaf het moment van Screening/Studiebehandeling ICF-signatuur moet een vrouwelijke proefpersoon ofwel:

    • Niet in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als:

      • Postmenopauzaal (> 45 jaar met amenorroe ≥ 12 maanden).
      • Permanent gesteriliseerd.
      • Anders niet in staat tot zwangerschap.
    • Kan zwanger worden en stemt ermee in om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (Effectiveness of Antiception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018) vóór lymfodepletie en gedurende ten minste 12 maanden na lymfodepletie
11. Vanaf het moment van Screening/Studiebehandeling ICF-handtekening moeten mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden ermee instemmen om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden (Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018) te gebruiken gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis IVS -3001.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen NIET in aanmerking voor het onderzoek.

1. Immunotherapie bij inschrijving en daarna. Opmerking: Overbruggingstherapieën (inclusief kruidentherapieën) anders dan immunotherapieën zijn toegestaan ​​vanaf celoogst tot 2 weken vóór lymfodepletie (5 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine) of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is en moeten worden gerapporteerd in het CRF.

   Palliatieve radiotherapie is toegestaan, maar de behandeling moet minimaal 2 weken voor aanvang van de lymfodepletie zijn afgerond.

2. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (proefpersonen met eerdere hersenmetastasen die minstens 2 weken voorafgaand aan de geplande IVS-3001-infusie zijn behandeld en die klinisch stabiel zijn en geen chronische behandeling met corticosteroïden nodig hebben, zijn toegestaan.
3. Primaire CZS-tumoren.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch-hersensyndroom, psychose of leptomeningeale ziekte.
5. Aanhoudende toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1 (anders dan alopecia). Opmerking: Huidige onopgeloste graad ≥ 2 niet-hematologische toxiciteit kan worden toegestaan ​​na overleg met de onderzoeksvoorzitter/covoorzitter.
6. Deelname aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan celinfusie.
7. Auto-immuunziekte, chronische infectie of een ziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat, immunosuppressieve antilichamen zoals anti-IL-6- of anti-IL-6-receptor).
8. Eerdere CAR T-celtherapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie.

9. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

   • Symptomatisch congestief hartfalen dat behandeling vereist.
   • Klinisch significante hartritmestoornissen.
   • Ongecontroleerde hypertensie Acuut myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
   • QTcF > 480 msec; of, duidelijke beperking van fysieke activiteit als gevolg van symptomen, of niet in staat om enige fysieke activiteit uit te voeren zonder ongemak (New York Heart Association Functional Class III-IV).
10. Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek.
11. Kreeg een vaccin met levend virus binnen 6 weken voorafgaand aan de lymfodepletie.

12. Behandeling met systemische chronische steroïdetherapie (prednison ≥ 10 mg/dag of equivalent) of enige andere immunosuppressieve therapie (inclusief, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 7 dagen of 7 halfwaardetijden van de voorgeschreven therapie, welke korter is, voorafgaand aan de geplande aferesedatum.

    Opmerking:

    • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) bij patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan.
    • Patiënten die een lage dosis aanvullende corticosteroïden krijgen voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot slecht gecontroleerde hypertensie of diabetes, of elke andere medische aandoening waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat deze een risico vormt voor opname in het protocol.
14. Onbehandelde of actieve infectie op het moment van de eerste screening, binnen 72 uur vóór lymfodepletie of op het moment van leukaferese. Voorafgaande orale of IV-antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale medicatie moeten ten minste 1 week voorafgaand aan de IVS-3001-infusie zijn voltooid, behalve voor gebruik van profylactische antimicrobiële middelen.

15. Actieve hepatitis B, actieve hepatitis C of een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) ten tijde van de screening:

    • Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) tijdens de screening. Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBc Ab) bij de screening, komen in aanmerking voor het onderzoek als de HBV-desoxyribonucleïnezuurtest (DNA) negatief is. Als een proefpersoon een negatieve HBsAg-test heeft en een positieve totale HBc Ab-test bij screening, moet een HBV-DNA-test worden uitgevoerd.
    • Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test tijdens de screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij proefpersonen met een positieve HCV-test. Als de patiënt is geïnfecteerd met HBV, moet de virale belasting minder zijn dan 100 UI/ml, beoordeeld met PCR.
16. Voorgeschiedenis van graad ≥ 2 bloedingen binnen 4 weken.
17. Proefpersonen met symptomatische intrinsieke longziekte
18. Proefpersoon is een vrouw in de vruchtbare leeftijd en is zwanger (positieve serum β-humaan choriogonadotrofinetest bij baseline), is van plan om binnen 12 maanden na lymfodepletie zwanger te worden, of geeft borstvoeding.
19. Onderwerp is een man die van plan is binnen 12 maanden na lymfodepletie sperma te doneren of een kind te verwekken.

20. Geschiedenis van tweede primaire kwaadaardige ziekte met de volgende uitzonderingen:

    • Maligniteiten die zijn behandeld en niet zijn teruggekomen binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.
    • Volledig gereseceerde basaalcel- of plaveiselcelkanker.
    • Elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd, waarvoor geen therapie nodig is en met een laag metastatisch potentieel.