Estudio de seguridad y eficacia de fase 1/2a de células CAR-T IVS-3001 dirigidas a HLA-G en sujetos con tumores sólidos avanzados positivos para HLA-G tratados previamente

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.

2. Diagnóstico confirmado histológica o patológicamente de una neoplasia maligna de tumor sólido selecto HLA-G+ no resecable o metastásico localmente avanzado que fracasó o no toleró las terapias estándar de atención que se sabe que confieren un beneficio clínico según el médico tratante.

   Para la Fase 2a, los sujetos elegibles se inscribirán en cohortes de indicaciones específicas:

   1. Cohorte 1: carcinoma de células renales de células claras HLA-G+ que fracasó o no toleró el inhibidor del punto de control (CPI) y el inhibidor de la tirosina quinasa (TKI)
   2. Cohorte 2: Carcinoma epitelial de ovario que fracasó o no toleró la terapia basada en platino, y debería haber fracasado o no tolerar el inhibidor de PARP si BRCA 1/2 mutado
   3. Cohorte 3: Otros tumores HLA-G+ (impulsados ​​por biomarcadores) que fracasaron o no toleraron al menos una línea de terapia anterior y para quienes, a discreción del médico tratante, no existe una terapia estándar que confiera un beneficio clínico
3. Expresión de HLA-G en células tumorales (cualquier nivel de expresión es aceptable) según lo determinado por análisis de inmunohistoquímica (IHC) en biopsias tumorales utilizando el anticuerpo 4H84 [1, 2]
4. Enfermedad medible (al menos una lesión diana) según RECIST v1.1 [3]
5. Esperanza de vida > 12 semanas.

6. Disponibilidad de una muestra de tejido archivada del tumor antes del tratamiento para analizar la expresión de HLA-G.

   En caso de que no se disponga de un tejido de archivo, los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para una biopsia previa al tratamiento para detectar la expresión de HLA-G.

7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 [4]
8. Los sujetos deben tener un acceso venoso adecuado para la aféresis o aceptar el uso de una vía central para la recolección por aféresis.

9. El sujeto tiene una función orgánica adecuada:

   • Cardíaco: la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo debe ser >45%.

   • hematológico:

     • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 300/μL.
     • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL
     • Plaquetas ≥ 75.000/μL
     • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.

   • Hepático:

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), o ≤ 3 x ULN si se debe a la enfermedad de Gilbert
     • Aspartato aminotransferasa sérica y alanina aminotransferasa ≤ 3x ULN, o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas.

   • Renal:

     • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o eGFR ≥ 50 ml/min

10. Desde el momento de la firma del ICF de selección/tratamiento del estudio, una mujer debe ser:

    • No en edad fértil definida como:

      • Posmenopáusicas (> 45 años de edad con amenorrea ≥ 12 meses).
      • Esterilizado permanentemente.
      • De lo contrario, incapaz de embarazo.
    • En edad fértil y acepta usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (Efectividad de los métodos anticonceptivos, Centros para el Control de Enfermedades [CDC] 2018) antes del agotamiento de los linfocitos y durante al menos 12 meses después del agotamiento de los linfocitos
11. Desde el momento de la firma del ICF del tratamiento de detección/estudio, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (Efectividad de los métodos anticonceptivos, CDC 2018) durante al menos 12 meses después de la última dosis de IVS -3001.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios NO son elegibles para el estudio.

1. Inmunoterapia en el momento de la inscripción y después. Nota: Las terapias puente (incluidas las terapias a base de hierbas) distintas de las inmunoterapias están permitidas desde la recolección de células hasta 2 semanas antes del agotamiento de los linfocitos (5 semanas para nitrosoureas o mitomicina) o 5 semividas, lo que sea más corto y deben informarse en el CRF.

   Se permite la radioterapia paliativa, pero el tratamiento debe completarse al menos 2 semanas antes del comienzo del agotamiento de los linfocitos.

2. Metástasis del sistema nervioso central sintomáticas, no tratadas o en progresión activa (se permiten sujetos con metástasis cerebrales previas tratados al menos 2 semanas antes de la infusión planificada de IVS-3001 que están clínicamente estables y no requieren tratamiento crónico con corticosteroides).
3. Tumores primarios del SNC.
4. Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis o enfermedad leptomeníngea.
5. Toxicidades en curso relacionadas con la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1 (aparte de la alopecia). Nota: La toxicidad no hematológica actual de grado ≥ 2 no resuelta puede permitirse después de discutirlo con el presidente/copresidente del estudio.
6. Participación en cualquier estudio de fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión de células.
7. Enfermedad autoinmune, infección crónica o cualquier enfermedad que requiera terapia inmunosupresora sistémica (por ejemplo, inhibidores de calcineurina, metotrexato, anticuerpos inmunosupresores como anti-IL-6 o anti-IL-6-receptor).
8. Terapia previa con células T CAR u otra terapia con células T modificadas genéticamente.

9. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática que requiere tratamiento.
   • Arritmia cardíaca clínicamente significativa.
   • Hipertensión no controlada Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable en los 6 meses anteriores a la inscripción.
   • QTcF > 480 mseg; o, marcada limitación de la actividad física debido a los síntomas, o incapacidad para realizar cualquier actividad física sin molestias (clase funcional III-IV de la New York Heart Association).
10. Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.
11. Recibió una vacuna que contenía virus vivo dentro de las 6 semanas anteriores al agotamiento de los linfocitos.

12. Tratamiento con esteroides crónicos sistémicos (prednisona ≥ 10 mg/día o equivalente) o cualquier otro tratamiento inmunosupresor (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de los 7 días o 7 vidas medias de la terapia prescrita, lo que sea más corto, antes de la fecha de aféresis planificada.

    Nota:

    • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
    • Se permiten los pacientes que reciben corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.
13. Enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, hipertensión o diabetes mal controladas, o cualquier afección médica que el investigador determine como un riesgo para inscribirse en el protocolo.
14. Infección no tratada o activa en el momento del cribado inicial, dentro de las 72 horas anteriores al agotamiento de los linfocitos o en el momento de la leucoféresis. Los antibióticos orales o intravenosos, los antimicóticos o los medicamentos antivirales deben completarse al menos 1 semana antes de la infusión de IVS-3001, excepto para el uso de agentes antimicrobianos profilácticos.

15. Hepatitis B activa, hepatitis C activa o cualquier infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la selección:

    • Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) durante la detección. Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBc Ab) en la selección, son elegibles para el estudio si la prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) de VHB es negativa. Si un sujeto tiene una prueba de HBsAg negativa y una prueba de HBc Ab total positiva en la selección, se debe realizar una prueba de ADN del VHB. La carga viral del VHB debe ser inferior a 100 UI/mL evaluada por PCR.
    • Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC positiva durante la detección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para sujetos que tengan una prueba de VHC positiva. Si el paciente está infectado con el VHB, la carga viral debe ser inferior a 100 UI/mL evaluada por PCR.
16. Antecedentes de hemorragia de grado ≥ 2 en las últimas 4 semanas.
17. Sujetos con enfermedad pulmonar intrínseca sintomática
18. El sujeto es una mujer en edad fértil y está embarazada (prueba de coriogonadotropina humana β en suero positiva al inicio), planea quedar embarazada dentro de los 12 meses posteriores al agotamiento de los linfocitos o está amamantando.
19. El sujeto es un hombre que planea donar esperma o engendrar un hijo dentro de los 12 meses posteriores al agotamiento de los linfocitos.

20. Antecedentes de segunda enfermedad maligna primaria con las siguientes excepciones:

    • Neoplasias malignas que fueron tratadas y no han reaparecido en los 2 años anteriores a la Selección.
    • Cánceres de piel de células basales o de células escamosas completamente resecados.
    • Cualquier malignidad considerada indolente, que no requiere tratamiento y con bajo potencial metastásico.