Eine Phase-1/2a-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von HLA-G-gerichteten CAR-T-Zellen IVS-3001 bei Patienten mit vorbehandelten fortgeschrittenen HLA-G-positiven soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre alt.

2. Histologisch oder pathologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten HLA-G+ ausgewählten soliden Malignoms, der Standardtherapien versagt oder diese nicht verträgt, von denen bekannt ist, dass sie dem behandelnden Arzt einen klinischen Nutzen bringen.

   Für Phase 2a werden geeignete Probanden in indikationsspezifische Kohorten eingeschrieben:

   1. Kohorte 1: HLA-G+ klarzelliges Nierenzellkarzinom, bei dem der Checkpoint-Inhibitor (CPI) und der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) versagten oder nicht vertragen wurden
   2. Kohorte 2: Epitheliales Ovarialkarzinom, bei dem eine platinbasierte Therapie versagt oder diese nicht vertragen hat und bei BRCA 1/2-Mutation ein PARP-Inhibitor versagt haben oder diese nicht vertragen sollte
   3. Kohorte 3: Andere HLA-G+-Tumoren (biomarkergesteuert), bei denen mindestens eine vorherige Therapielinie versagt hat oder die sie nicht vertragen und für die es nach Ermessen des behandelnden Arztes keine Standardtherapie gibt, die einen klinischen Nutzen bringt
3. HLA-G-Expression auf Tumorzellen (jedes Expressionsniveau ist akzeptabel), bestimmt durch immunhistochemische (IHC) Analyse von Tumorbiopsien unter Verwendung des 4H84-Antikörpers [1, 2]
4. Messbare Erkrankung (mindestens eine Zielläsion) gemäß RECIST v1.1 [3]
5. Lebenserwartung >12 Wochen.

6. Verfügbarkeit einer archivierten Tumorgewebeprobe vor der Behandlung zum Testen auf HLA-G-Expression.

   Falls kein Archivgewebe verfügbar ist, sollten die Patienten bereit sein, einer Biopsie vor der Behandlung zuzustimmen, um auf HLA-G-Expression zu screenen.

7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 [4]
8. Die Probanden müssen einen angemessenen venösen Zugang für die Apherese haben oder der Verwendung einer zentralen Linie für die Aphereseentnahme zustimmen.

9. Das Subjekt hat eine ausreichende Organfunktion:

   • Herz: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) in Ruhe muss > 45 % betragen.

   • Hämatologie:

     • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 300/μl.
     • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl
     • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
     • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.

   • Leber:

     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN, wenn es auf die Gilbert-Krankheit zurückzuführen ist
     • Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase im Serum ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.

   • Nieren:

     • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eGFR ≥ 50 ml/min

10. Ab dem Zeitpunkt der ICF-Unterschrift für Screening/Studienbehandlung muss eine weibliche Studienteilnehmerin entweder:

    • Nicht im gebärfähigen Alter definiert als:

      • Postmenopausal (> 45 Jahre mit Amenorrhoe ≥ 12 Monate).
      • Dauerhaft sterilisiert.
      • Ansonsten unfähig zur Schwangerschaft.
    • Im gebärfähigen Alter und stimmt zu, 2 hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (Effectiveness of Contraception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018) vor Lymphdepletion und für mindestens 12 Monate nach Lymphodepletion anzuwenden
11. Ab dem Zeitpunkt der ICF-Unterschrift für Screening/Studienbehandlung müssen männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen zustimmen, zwei hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018) für mindestens 12 Monate nach der letzten IVS-Dosis anzuwenden -3001.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind NICHT für die Studie geeignet.

1. Immuntherapie bei der Einschreibung und danach. Hinweis: Andere Überbrückungstherapien (einschließlich pflanzlicher Therapien) als Immuntherapien sind von der Zellernte bis 2 Wochen vor der Lymphodepletion (5 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) oder 5 Halbwertszeiten zulässig, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, und müssen im CRF angegeben werden.

   Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig, aber die Behandlung muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Lymphödemepletion abgeschlossen sein.

2. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (Patienten mit früheren Hirnmetastasen, die mindestens 2 Wochen vor der geplanten IVS-3001-Infusion behandelt wurden, die klinisch stabil sind und keine chronische Kortikosteroidbehandlung benötigen, sind erlaubt.
3. Primäre ZNS-Tumoren.
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Krampfanfälle, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, Psychose oder leptomeningeale Erkrankung.
5. Anhaltende Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind (außer Alopezie). Hinweis: Eine aktuelle ungelöste nicht-hämatologische Toxizität Grad ≥ 2 kann nach Rücksprache mit dem Vorsitzenden/Co-Vorsitzenden der Studie zugelassen werden.
6. Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion.
7. Autoimmunerkrankung, chronische Infektion oder jede Krankheit, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat, immunsuppressive Antikörper wie Anti-IL-6 oder Anti-IL-6-Rezeptor).
8. Vorherige CAR-T-Zell- oder andere genetisch modifizierte T-Zell-Therapie.

9. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordert.
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
   • Unkontrollierter Bluthochdruck Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   • QTcF > 480 ms; oder deutliche Einschränkung der körperlichen Aktivität aufgrund von Symptomen oder Unfähigkeit, ohne Beschwerden körperliche Aktivität auszuführen (New York Heart Association Functional Class III-IV).
10. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
11. Innerhalb von 6 Wochen vor der Lymphodepletion einen Impfstoff mit Lebendvirus erhalten.

12. Behandlung mit systemischer chronischer Steroidtherapie (Prednison ≥ 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder einer anderen immunsuppressiven Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 7 Tagen oder 7 Halbwertszeiten der verschriebenen Therapie, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor dem geplanten Apheresetermin.

    Notiz:

    • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
    • Patienten, die niedrig dosierte ergänzende Kortikosteroide wegen Nebennierenrindeninsuffizienz erhalten, sind erlaubt.
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schlecht kontrollierten Bluthochdruck oder Diabetes, oder jeglichen medizinischen Zustand, der vom Prüfarzt als Risiko für die Aufnahme in das Protokoll eingestuft wird.
14. Unbehandelte oder aktive Infektion zum Zeitpunkt des ersten Screenings, innerhalb von 72 Stunden vor Lymphdepletion oder zum Zeitpunkt der Leukapherese. Vorherige orale oder intravenöse Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente müssen mindestens 1 Woche vor der IVS-3001-Infusion abgeschlossen sein, außer bei der Verwendung von prophylaktischen antimikrobiellen Mitteln.

15. Aktive Hepatitis B, aktive Hepatitis C oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) zum Zeitpunkt des Screenings:

    • Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test während des Screenings. Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc-Ab)-Test beim Screening, sind für die Studie geeignet, wenn der HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test negativ ist. Wenn ein Proband beim Screening einen negativen HBsAg-Test und einen positiven Gesamt-HBc-Ak-Test hat, sollte ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Die HBV-Viruslast muss weniger als 100 UI/ml betragen, bestimmt durch PCR
    • Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test während des Screenings. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Probanden durchgeführt, die einen positiven HCV-Test haben. Wenn der Patient mit HBV infiziert ist, muss die Viruslast weniger als 100 UI/ml betragen, bestimmt durch PCR.
16. Vorgeschichte von Blutungen ≥ 2. Grades innerhalb von 4 Wochen.
17. Patienten mit symptomatischer intrinsischer Lungenerkrankung
18. Das Subjekt ist eine Frau im gebärfähigen Alter und ist schwanger (positiver Serum-β-Human-Choriogonadotropin-Test zu Studienbeginn), plant, innerhalb von 12 Monaten nach der Lymphodepletion schwanger zu werden, oder stillt.
19. Das Subjekt ist ein Mann, der plant, innerhalb von 12 Monaten nach der Lymphodepletion Samen zu spenden oder ein Kind zu zeugen.

20. Anamnese einer zweiten primären bösartigen Erkrankung mit folgenden Ausnahmen:

    • Malignome, die behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening nicht wieder aufgetreten sind.
    • Vollständig resezierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.
    • Jede bösartige Erkrankung, die als indolent angesehen wird, keine Therapie erfordert und ein geringes Metastasierungspotenzial aufweist.