En fase 1/2a, undersøgelse af sikkerhed og effektivitet af HLA-G-målrettede CAR-T-celler IVS-3001 hos forsøgspersoner med tidligere behandlede avancerede HLA-G-positive solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år.

2. Histologisk eller patologisk bekræftet diagnose af en lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk HLA-G+-selekteret solid tumor malignitet, som svigtede eller intolerante over for standardbehandlingsterapier, der vides at give klinisk fordel pr. behandlende læge.

   Til fase 2a vil kvalificerede forsøgspersoner blive tilmeldt indikationsspecifikke kohorter:

   1. Kohorte 1: HLA-G+ klarcellet nyrecellekarcinom, som svigtede eller intolerante over for checkpoint-hæmmer (CPI) og tyrosinkinase-hæmmer (TKI)
   2. Kohorte 2: Epitelialt ovariecarcinom, som svigtede eller intolerante over for platinbaseret behandling og burde have svigtet eller intolerant over for PARP-hæmmer, hvis BRCA 1/2 muterede
   3. Kohorte 3: Andre HLA-G+-tumorer (biomarkørdrevet), som svigtede eller intolerante over for mindst én tidligere behandlingslinje, og for hvem der efter den behandlende læges skøn ikke er nogen standardterapi, der giver en klinisk fordel
3. HLA-G-ekspression på tumorceller (ethvert ekspressionsniveau er acceptabelt) som bestemt ved immunhistokemi (IHC)-analyse på tumorbiopsier under anvendelse af 4H84-antistoffet [1, 2]
4. Målbar sygdom (mindst én mållæsion) pr. RECIST v1.1 [3]
5. Forventet levetid >12 uger.

6. Tilgængelighed af en tumorarkiveret vævsprøve før behandling til at teste for HLA-G-ekspression.

   I tilfælde af at et arkivvæv ikke er tilgængeligt, bør patienter være villige til at give samtykke til forbehandlingsbiopsi for at screene for HLA-G-ekspression.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 [4]
8. Forsøgspersonerne skal have tilstrækkelig venøs adgang til aferese eller acceptere at bruge en central linje til afereseopsamling.

9. Personen har tilstrækkelig organfunktion:

   • Hjerte: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) i hvile skal være >45 %.

   • Hæmatologisk:

     • Absolut lymfocyttal ≥ 300/μL.
     • Absolut neutrofiltal ≥ 1000/μL
     • Blodplader ≥ 75.000/μL
     • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL.

   • Hepatisk:

     • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), eller ≤ 3 x ULN, hvis det skyldes Gilberts sygdom
     • Serumaspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.

   • Nyre:

     • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller eGFR ≥ 50 ml/min.

10. Fra tidspunktet for screening/undersøgelsesbehandling ICF-signatur skal en kvindelig forsøgsperson enten være:

    • Ikke af den fødedygtige alder defineret som:

      • Postmenopausal (> 45 år med amenoré ≥ 12 måneder).
      • Permanent steriliseret.
      • Ellers ude af stand til at blive gravid.
    • Af den fødedygtige alder og accepterer at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder (Effectiveness of Contraception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018) før lymfodepletion og i mindst 12 måneder efter lymfodepletion
11. Fra tidspunktet for screening/undersøgelsesbehandling ICF-signatur skal mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder acceptere at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder (Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018) i mindst 12 måneder efter den sidste dosis IVS -3001.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, er IKKE kvalificerede til undersøgelsen.

1. Immunterapi ved indskrivning og efter. Bemærk: Brobehandlinger (inklusive urteterapier) andre end immunterapier er tilladt fra cellehøst til 2 uger før lymfodepletion (5 uger for nitrosoureas eller mitomycin) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere og skal rapporteres i CRF.

   Palliativ strålebehandling er tilladt, men behandlingen skal være afsluttet mindst 2 uger før starten af ​​lymfodepletion.

2. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (individer med tidligere hjernemetastaser behandlet mindst 2 uger før den planlagte IVS-3001-infusion, som er klinisk stabile og ikke kræver kronisk kortikosteroidbehandling, er tilladt.
3. Primære CNS-tumorer.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom, psykose eller leptomeningeal sygdom.
5. Igangværende toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandling, som ikke er forsvundet til grad ≤ 1 (bortset fra alopeci). Bemærk: Aktuel uafklaret grad ≥ 2 ikke-hæmatologisk toksicitet kan tillades efter drøftelse med studieformand/medformand.
6. Deltagelse i enhver afprøvende lægemiddelundersøgelse inden for 4 uger før celleinfusion.
7. Autoimmun sygdom, kronisk infektion eller enhver sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat, immunsuppressive antistoffer såsom anti-IL-6 eller anti-IL-6-receptor).
8. Tidligere CAR T-celle eller anden genetisk modificeret T-celleterapi.

9. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver behandling.
   • Klinisk signifikant hjertearytmi.
   • Ukontrolleret hypertension Akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før indskrivning.
   • QTcF > 480 msek; eller markant begrænsning af fysisk aktivitet på grund af symptomer eller ude af stand til at udføre nogen fysisk aktivitet uden ubehag (New York Heart Association Functional Class III-IV).
10. Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før tilmelding, eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
11. Modtog en vaccine indeholdende levende virus inden for 6 uger før lymfodepletionen.

12. Behandling med systemisk kronisk steroidbehandling (prednison ≥ 10 mg/dag eller tilsvarende) eller enhver anden immunsuppressiv terapi (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 7 dage eller 7 halveringstider af den ordinerede behandling, alt efter hvad der er kortest, før den planlagte aferesedato.

    Bemærk:

    • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.
    • Patienter, der får lavdosis supplerende kortikosteroider for binyrebarkinsufficiens, er tilladt.
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, dårligt kontrolleret hypertension eller diabetes, eller enhver medicinsk tilstand, som af investigator er bestemt til at udgøre en risiko for tilmelding til protokollen.
14. Ubehandlet eller aktiv infektion på tidspunktet for initial screening, inden for 72 timer før lymfodepletion eller på tidspunktet for leukaferese. Forudgående orale eller IV antibiotika antimykotika eller antiviral medicin skal afsluttes mindst 1 uge før IVS-3001 infusion bortset fra brug af profylaktiske antimikrobielle midler.

15. Aktiv hepatitis B, aktiv hepatitis C eller enhver infektion med human immundefektvirus (HIV) på tidspunktet for screening:

    • Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test under screening. Forsøgspersoner med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistof-test (HBc Ab) ved screening er kvalificerede til undersøgelsen, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA)-testen er negativ. Hvis en forsøgsperson har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBc Ab-test ved screening, skal der udføres en HBV-DNA-test. HBV-virusmængden skal være mindre end 100 UI/ml vurderet ved PCR
    • Aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion, defineret som at have en positiv HCV antistoftest efterfulgt af en positiv HCV ribonukleinsyre (RNA) test under screening. HCV RNA-testen udføres kun for forsøgspersoner, der har en positiv HCV-test. Hvis patienten er inficeret med HBV, skal virusbelastningen være mindre end 100 UI/ml vurderet ved PCR.
16. Anamnese med grad ≥ 2 blødning inden for 4 uger.
17. Personer med symptomatisk iboende lungesygdom
18. Forsøgspersonen er en kvinde i den fødedygtige alder og er gravid (positiv serum β-human choriogonadotropin test ved baseline), planlægger at blive gravid inden for 12 måneder efter lymfodepletion, eller ammer.
19. Forsøgspersonen er en mand, der planlægger at donere sæd eller far til et barn inden for 12 måneder efter lymfodepletion.

20. Anamnese med anden primær malign sygdom med følgende undtagelser:

    • Maligniteter, der blev behandlet og ikke er vendt tilbage inden for 2 år før screening.
    • Fuldstændig resekeret basalcelle- eller pladecellehudkræft.
    • Enhver malignitet, der anses for at være indolent, ikke kræver behandling og med lavt metastatisk potentiale.