Badanie fazy 1/2a dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności ukierunkowanych na HLA-G komórek CAR-T IVS-3001 u pacjentów z wcześniej leczonymi zaawansowanymi guzami litymi HLA-G-dodatnimi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat.

2. Potwierdzone histologicznie lub patologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego, wybranego guza litego HLA-G+, w przypadku niepowodzenia lub nietolerancji standardowego leczenia, o którym wiadomo, że przynosi korzyść kliniczną na lekarza prowadzącego.

   W fazie 2a kwalifikujący się uczestnicy zostaną włączeni do kohort dla określonych wskazań:

   1. Kohorta 1: Rak jasnokomórkowy nerki HLA-G+, u którego nie powiodło się lub nietolerancja inhibitora punktu kontrolnego (CPI) i inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI)
   2. Kohorta 2: Nabłonkowy rak jajnika, u którego nie powiodło się lub nietolerancja terapii opartej na pochodnych platyny, a powinna być nieskuteczna lub nietolerancja inhibitora PARP w przypadku mutacji BRCA 1/2
   3. Kohorta 3: Inne nowotwory HLA-G+ (oparte na biomarkerach), u których nie powiodła się lub wystąpiła nietolerancja co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia i dla których, według uznania lekarza prowadzącego, nie ma standardowej terapii, która przyniosłaby korzyść kliniczną
3. Ekspresja HLA-G na komórkach nowotworowych (dopuszczalny jest dowolny poziom ekspresji) określona metodą analizy immunohistochemicznej (IHC) biopsji guza przy użyciu przeciwciała 4H84 [1, 2]
4. Mierzalna choroba (co najmniej jedna zmiana docelowa) według RECIST v1.1 [3]
5. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.

6. Dostępność zarchiwizowanej próbki tkanki guza przed leczeniem w celu zbadania ekspresji HLA-G.

   Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, pacjenci powinni wyrazić zgodę na biopsję przed leczeniem w celu przesiewowego badania ekspresji HLA-G.

7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 [4]
8. Pacjenci muszą mieć odpowiedni dostęp żylny do aferezy lub wyrazić zgodę na użycie linii centralnej do pobierania krwi z aferezy.

9. Podmiot ma odpowiednią funkcję narządu:

   • Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w spoczynku musi wynosić >45%.

   • Hematologiczny:

     • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 300/μl.
     • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl
     • Płytki krwi ≥ 75 000/μl
     • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.

   • Wątrobiany:

     • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 3 x GGN, jeśli jest spowodowana chorobą Gilberta
     • Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa w surowicy ≤ 3 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.

   • Nerkowy:

     • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub eGFR ≥ 50 ml/min

10. Od momentu podpisania ICF skriningu/leczenia w badaniu, pacjentka musi być:

    • Niezdolne do zajścia w ciążę, zdefiniowane jako:

      • Po menopauzie (> 45 lat z brakiem miesiączki ≥ 12 miesięcy).
      • Sterylizowane na stałe.
      • W przeciwnym razie niezdolność do ciąży.
    • Zdolna do zajścia w ciążę i zgadza się na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji (Skuteczność metod antykoncepcji, Centers for Disease Control [CDC] 2018) przed limfodeplecją i przez co najmniej 12 miesięcy po limfodeplecji
11. Od momentu podpisania skriningu/leczenia badawczego ICF, mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji (Skuteczność metod antykoncepcji, CDC 2018) przez co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce IVS -3001.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, NIE kwalifikują się do badania.

1. Immunoterapia podczas rejestracji i po. Uwaga: Terapie pomostowe (w tym terapie ziołowe) inne niż immunoterapie są dozwolone od pobrania komórek do 2 tygodni przed limfodeplecją (5 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny) lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy i muszą być podane w CRF.

   Radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​ale leczenie musi być zakończone co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem limfodeplecji.

2. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (dozwolone są osoby z wcześniejszymi przerzutami do mózgu leczone co najmniej 2 tygodnie przed planowaną infuzją IVS-3001, które są klinicznie stabilne i nie wymagają przewlekłego leczenia kortykosteroidami.
3. Pierwotne guzy OUN.
4. Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, drgawki, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgu, psychoza lub choroba opon mózgowych.
5. Trwająca toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 (inne niż łysienie). Uwaga: Obecna nierozstrzygnięta toksyczność niehematologiczna stopnia ≥ 2 może być dopuszczona po omówieniu z przewodniczącym/współprzewodniczącym badania.
6. Udział w jakimkolwiek badaniu leku eksperymentalnego w ciągu 4 tygodni przed infuzją komórek.
7. Choroba autoimmunologiczna, przewlekła infekcja lub jakakolwiek choroba wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (np. inhibitory kalcyneuryny, metotreksat, przeciwciała immunosupresyjne, takie jak anty-IL-6 lub anty-IL-6-receptor).
8. Wcześniejsza terapia komórkami T CAR lub innymi genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T.

9. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Objawowa zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia.
   • Klinicznie istotna arytmia serca.
   • Niekontrolowane nadciśnienie Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   • QTcF > 480 ms; lub wyraźne ograniczenie aktywności fizycznej z powodu objawów lub niezdolność do wykonywania jakiejkolwiek aktywności fizycznej bez odczuwania dyskomfortu (klasa czynnościowa III-IV wg NYHA).
10. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
11. Otrzymał szczepionkę zawierającą żywy wirus w ciągu 6 tygodni przed limfodeplecją.

12. Leczenie ogólnoustrojową przewlekłą terapią steroidami (prednizon ≥ 10 mg/dobę lub równoważną) lub jakimkolwiek innym leczeniem immunosupresyjnym (w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 7 dni lub 7 okresów półtrwania przepisanej terapii, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed planowaną datą aferezy.

    Uwaga:

    • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.
    • Pacjenci, którzy otrzymują dodatkowe kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niewydolności kory nadnerczy, są dopuszczeni.
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi słabo kontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca, lub jakikolwiek stan chorobowy określony przez badacza jako ryzykowny do włączenia do protokołu.
14. Nieleczona lub czynna infekcja w czasie wstępnego badania przesiewowego, w ciągu 72 godzin przed limfodeplecją lub w czasie leukaferezy. Wcześniejsze doustne lub dożylne antybiotyki, leki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe należy zakończyć co najmniej 1 tydzień przed infuzją IVS-3001, z wyjątkiem stosowania profilaktycznych środków przeciwdrobnoustrojowych.

15. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C lub jakiekolwiek zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w czasie badania przesiewowego:

    • Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Osoby z przebytą lub uleczoną infekcją HBV, definiowaną jako posiadające ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc Ab) podczas badania przesiewowego, kwalifikują się do badania, jeśli wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV jest ujemny. Jeśli pacjent ma ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu całkowitego HBc Ab podczas badania przesiewowego, należy wykonać test HBV DNA miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 UI/ml ocenione metodą PCR
    • Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, po którym następuje dodatni wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u osób z dodatnim wynikiem testu na obecność HCV. Jeśli pacjent jest zakażony HBV, miano wirusa musi być mniejsze niż 100 UI/ml ocenione metodą PCR.
16. Krwawienie stopnia ≥ 2. w wywiadzie w ciągu 4 tygodni.
17. Osoby z objawową wewnętrzną chorobą płuc
18. Pacjent jest kobietą w wieku rozrodczym i jest w ciąży (dodatni test β-ludzkiej choriogonadotropiny w surowicy na początku badania), planuje zajść w ciążę w ciągu 12 miesięcy po limfodeplecji lub karmi piersią.
19. Pacjentem jest mężczyzna, który planuje zostać dawcą nasienia lub spłodzić dziecko w ciągu 12 miesięcy po limfodeplecji.

20. Historia drugiej pierwotnej choroby nowotworowej z następującymi wyjątkami:

    • Nowotwory złośliwe, które były leczone i nie nawróciły w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.
    • Całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
    • Każdy nowotwór uważany za łagodny, niewymagający leczenia i o niskim potencjale przerzutowym.