Фаза 1/2a, исследование безопасности и эффективности HLA-G-таргетированных CAR-T-клеток IVS-3001 у субъектов с ранее леченными прогрессирующими HLA-G-позитивными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет.

2. Гистологически или патологически подтвержденный диагноз местно-распространенной нерезектабельной или метастатической HLA-G+ выбирают злокачественную солидную опухоль, которая неэффективна или непереносима стандартными методами лечения, которые, по мнению лечащего врача, приносят клиническую пользу.

   На этапе 2a подходящие субъекты будут включены в когорты по конкретным показаниям:

   1. Когорта 1: HLA-G+ светлоклеточный почечно-клеточный рак с неэффективностью или непереносимостью ингибитора контрольной точки (CPI) и ингибитора тирозинкиназы (TKI)
   2. Когорта 2: Эпителиальная карцинома яичников с неэффективностью или непереносимостью терапии на основе платины, и должна была быть неэффективна или непереносима для ингибитора PARP, если мутировал BRCA 1/2
   3. Когорта 3: другие опухоли HLA-G+ (управляемые биомаркером), которые неэффективны или непереносимы по крайней мере одной предшествующей линией терапии и для которых по усмотрению лечащего врача нет стандартной терапии, обеспечивающей клиническую пользу.
3. Экспрессия HLA-G на опухолевых клетках (приемлем любой уровень экспрессии), определяемый иммуногистохимическим (ИГХ) анализом биопсии опухоли с использованием антитела 4H84 [1, 2]
4. Поддающееся измерению заболевание (как минимум одно целевое поражение) согласно RECIST v1.1 [3]
5. Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.

6. Наличие архивного образца ткани опухоли до лечения для тестирования на экспрессию HLA-G.

   В случае, если архивная ткань недоступна, пациенты должны быть готовы дать согласие на биопсию перед лечением для скрининга экспрессии HLA-G.

7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 [4]
8. Субъекты должны иметь адекватный венозный доступ для афереза ​​или согласиться на использование центральной линии для сбора афереза.

9. Субъект имеет адекватную функцию органа:

   • Сердечная: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в покое должна быть >45%.

   • Гематологические:

     • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 300/мкл.
     • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
     • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл
     • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл.

   • Печеночный:

     • Общий билирубин ≤ 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 3 х ВГН при болезни Жильбера
     • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза в сыворотке ≤ 3x ULN или ≤ 5x ULN при наличии метастазов в печени.

   • Почечная:

     • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или рСКФ ≥ 50 мл/мин

10. С момента подписания ICF скрининга/лечения в рамках исследования субъект женского пола должен быть либо:

    • Недетородный потенциал определяется как:

      • Постменопауза (> 45 лет с аменореей ≥ 12 месяцев).
      • Постоянно стерилизован.
      • В противном случае невозможно забеременеть.
    • Обладает детородным потенциалом и соглашается использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции (Эффективность методов контрацепции, Центры по контролю за заболеваниями [CDC] 2018) до лимфодеплеции и в течение как минимум 12 месяцев после лимфодеплеции.
11. С момента подписания МКФ скрининга/исследования лечения субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование 2 высокоэффективных методов контроля над рождаемостью (Эффективность методов контрацепции, CDC 2018) в течение не менее 12 месяцев после последней дозы ИВС. -3001.

Критерий исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, НЕ имеют права на участие в исследовании.

1. Иммунотерапия при поступлении и после. Примечание. Промежуточная терапия (включая травяную терапию), кроме иммунотерапии, разрешена с момента сбора клеток до 2 недель до лимфодеплеции (5 недель для нитромочевины или митомицина) или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, и должно быть указано в ИРК.

   Паллиативная лучевая терапия разрешена, но лечение должно быть завершено как минимум за 2 недели до начала лимфодеплеции.

2. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (допускаются субъекты с предшествующими метастазами в головной мозг, пролеченные не менее чем за 2 недели до запланированной инфузии IVS-3001, клинически стабильные и не требующие длительного лечения кортикостероидами).
3. Первичные опухоли ЦНС.
4. История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги, парезы, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, органический мозговой синдром, психоз или лептоменингеальное заболевание.
5. Текущая токсичность, связанная с предшествующей противоопухолевой терапией, которая не разрешилась до степени ≤ 1 (кроме алопеции). Примечание. Текущая нерешенная негематологическая токсичность ≥ 2 степени может быть разрешена после обсуждения с председателем/сопредседателем исследования.
6. Участие в любом исследовательском исследовании лекарств в течение 4 недель до инфузии клеток.
7. Аутоиммунное заболевание, хроническая инфекция или любое заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат, иммуносупрессивные антитела, такие как анти-ИЛ-6 или анти-ИЛ-6-рецептор).
8. Предшествующая терапия Т-клетками CAR или другими генетически модифицированными Т-клетками.

9. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, требующая лечения.
   • Клинически значимая сердечная аритмия.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия Острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   • QTcF > 480 мс; или заметное ограничение физической активности из-за симптомов или неспособность выполнять любую физическую активность без дискомфорта (функциональный класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
10. Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до включения в исследование или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования.
11. Получали вакцину, содержащую живой вирус, в течение 6 недель до лимфодеплеции.

12. Лечение системной хронической стероидной терапией (преднизолон ≥ 10 мг/день или эквивалент) или любой другой иммуносупрессивной терапией (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 7 дней или 7 периодов полувыведения назначенной терапии, в зависимости от того, что короче, до запланированной даты афереза.

    Примечание:

    • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.
    • Допускаются пациенты, которые дополнительно получают низкие дозы кортикостероидов по поводу адренокортикальной недостаточности.
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, плохо контролируемую гипертензию или диабет, или любое заболевание, определенное исследователем как риск для включения в протокол.
14. Нелеченная или активная инфекция на момент первоначального скрининга, в течение 72 часов до лимфодеплеции или во время лейкафереза. Предшествующий пероральный или внутривенный прием противогрибковых или противовирусных препаратов должен быть завершен по крайней мере за 1 неделю до инфузии IVS-3001, за исключением профилактического использования противомикробных препаратов.

15. Активный гепатит В, активный гепатит С или любая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) на момент скрининга:

    • Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) во время скрининга. Субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBc Ab) при скрининге, имеют право на участие в исследовании, если тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ отрицательный. Если у субъекта отрицательный результат теста на HBsAg и положительный общий тест на антитела к HBc при скрининге, следует провести тест на ДНК ВГВ. Вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл, оцененная методом ПЦР.
    • Активная инфекция вируса гепатита С (HCV), определяемая как наличие положительного теста на антитела к HCV с последующим положительным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV во время скрининга. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для субъектов с положительным тестом на ВГС. Если пациент инфицирован HBV, вирусная нагрузка должна быть менее 100 МЕ/мл, оцененная с помощью ПЦР.
16. История кровотечения ≥ 2 степени в течение 4 недель.
17. Субъекты с симптоматическим врожденным заболеванием легких
18. Субъект является женщиной детородного возраста и беременна (положительный результат теста на хориогонадотропин человека в сыворотке на исходном уровне), планирует забеременеть в течение 12 месяцев после лимфодеплеции или кормит грудью.
19. Субъект — мужчина, который планирует стать донором спермы или стать отцом ребенка в течение 12 месяцев после лимфодеплеции.

20. История второго первичного злокачественного заболевания со следующими исключениями:

    • Злокачественные новообразования, которые лечились и не рецидивировали в течение 2 лет до скрининга.
    • Полностью удаленный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
    • Любое злокачественное новообразование считается вялотекущим, не требующим терапии и с низким метастатическим потенциалом.