Une étude de phase 1/2a, d'innocuité et d'efficacité des cellules CAR-T ciblées HLA-G IVS-3001 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées HLA-G-positives précédemment traitées

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans.

2. Diagnostic histologiquement ou pathologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide sélectionnée HLA-G+ non résécable ou métastatique localement avancée qui a échoué ou est intolérante aux traitements standard de soins connus pour conférer un bénéfice clinique par le médecin traitant.

   Pour la phase 2a, les sujets éligibles seront inscrits dans des cohortes spécifiques à l'indication :

   1. Cohorte 1 : carcinome rénal à cellules claires HLA-G+ en échec ou intolérant aux inhibiteurs de point de contrôle (IPC) et aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK)
   2. Cohorte 2 : carcinome épithélial de l'ovaire en échec ou intolérant au traitement à base de platine, et qui aurait dû échouer ou être intolérant à l'inhibiteur de PARP si BRCA 1/2 a muté
   3. Cohorte 3 : autres tumeurs HLA-G+ (basées sur des biomarqueurs) qui ont échoué ou ont été intolérantes à au moins une ligne de traitement antérieure et pour lesquelles, à la discrétion du médecin traitant, il n'existe pas de traitement standard conférant un bénéfice clinique
3. Expression de HLA-G sur les cellules tumorales (tout niveau d'expression est acceptable) déterminée par analyse immunohistochimique (IHC) sur des biopsies tumorales à l'aide de l'anticorps 4H84 [1, 2]
4. Maladie mesurable (au moins une lésion cible) selon RECIST v1.1 [3]
5. Espérance de vie > 12 semaines.

6. Disponibilité d'un échantillon de tissu archivé avant le traitement de la tumeur pour tester l'expression de HLA-G.

   Dans le cas où un tissu d'archives n'est pas disponible, les patients doivent être prêts à consentir à une biopsie avant le traitement pour dépister l'expression de HLA-G.

7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 [4]
8. Les sujets doivent avoir un accès veineux adéquat pour l'aphérèse ou accepter l'utilisation d'une ligne centrale pour le prélèvement par aphérèse.

9. Le sujet a une fonction organique adéquate :

   • Cardiaque : la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos doit être > 45 %.

   • Hématologique :

     • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 300/μL.
     • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/μL
     • Plaquettes ≥ 75 000/μL
     • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL.

   • Hépatique:

     • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 3 x LSN si elle est due à la maladie de Gilbert
     • Aspartate aminotransférase sérique et alanine aminotransférase ≤ 3x LSN, ou ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.

   • Rénal:

     • Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou DFGe ≥ 50 ml/min

10. À partir du moment de la signature de l'ICF de dépistage / étude de traitement, un sujet féminin doit être soit :

    • Pas en âge de procréer défini comme :

      • Postménopause (> 45 ans avec aménorrhée ≥ 12 mois).
      • Stérilisé en permanence.
      • Sinon, incapable de grossesse.
    • En âge de procréer et accepte d'utiliser 2 méthodes de contraception très efficaces (Effectiveness of Contraception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018) avant la lymphodéplétion et pendant au moins 12 mois après la lymphodéplétion
11. À partir du moment de la signature de l'ICF de dépistage/étude de traitement, les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception très efficaces (Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018) pendant au moins 12 mois après la dernière dose d'IVS -3001.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne sont PAS éligibles pour l'étude.

1. Immunothérapie à l'inscription et après. Remarque : Les thérapies de transition (y compris les phytothérapies) autres que les immunothérapies sont autorisées à partir de la récolte cellulaire jusqu'à 2 semaines avant la lymphodéplétion (5 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine) ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, et doivent être déclarées dans le CRF.

   La radiothérapie palliative est autorisée mais le traitement doit être terminé au moins 2 semaines avant le début de la lymphodéplétion.

2. Métastases du système nerveux central symptomatiques, non traitées ou en progression active (les sujets ayant des métastases cérébrales antérieures traitées au moins 2 semaines avant la perfusion IVS-3001 prévue qui sont cliniquement stables et ne nécessitent pas de traitement chronique aux corticostéroïdes sont autorisés.
3. Tumeurs primitives du SNC.
4. Antécédents ou présence de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique, la psychose ou la maladie leptoméningée.
5. Toxicités continues liées à un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolues à un grade ≤ 1 (autre que l'alopécie). Remarque : La toxicité non hématologique actuelle non résolue de grade ≥ 2 peut être autorisée après discussion avec le président/coprésident de l'étude.
6. Participation à toute étude expérimentale sur les médicaments dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire.
7. Maladie auto-immune, infection chronique ou toute maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate, anticorps immunosuppresseurs tels que les récepteurs anti-IL-6 ou anti-IL-6).
8. Cellule CAR T antérieure ou autre thérapie par cellules T génétiquement modifiées.

9. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique nécessitant un traitement.
   • Arythmie cardiaque cliniquement significative.
   • Hypertension non contrôlée Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant l'inscription.
   • QTcF > 480 ms ; ou, limitation marquée de l'activité physique en raison de symptômes, ou incapacité à exercer une activité physique sans inconfort (New York Heart Association Functional Class III-IV).
10. Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
11. A reçu un vaccin contenant un virus vivant dans les 6 semaines précédant la lymphodéplétion.

12. Traitement par corticothérapie chronique systémique (prednisone ≥ 10 mg/jour ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 7 jours ou 7 demi-vies du traitement prescrit, selon la période la plus courte, avant la date d'aphérèse prévue.

    Note:

    • L'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes inhalés (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
    • Les patients qui reçoivent des corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés.
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension ou le diabète mal contrôlés, ou toute condition médicale déterminée par l'investigateur comme étant un risque pour l'inscription au protocole.
14. Infection non traitée ou active au moment du dépistage initial, dans les 72 heures précédant la lymphodéplétion ou au moment de la leucaphérèse. Les antibiotiques oraux ou IV antérieurs, les antifongiques ou les médicaments antiviraux doivent être complétés au moins 1 semaine avant la perfusion IVS-3001, sauf pour l'utilisation d'agents antimicrobiens prophylactiques.

15. Hépatite B active, hépatite C active ou toute infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au moment du dépistage :

    • Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage. Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total (Ac anti-HBc) positif lors du dépistage, sont éligibles pour l'étude si le test de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB est négatif. Si un sujet a un test HBsAg négatif et un test HBc total positif lors du dépistage, un test ADN VHB doit être effectué La charge virale VHB doit être inférieure à 100 UI/mL évaluée par PCR
    • Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC positif lors du dépistage. Le test ARN VHC ne sera effectué que pour les sujets qui ont un test VHC positif. Si patient infecté par le VHB la charge virale doit être inférieure à 100 UI/mL évaluée par PCR.
16. Antécédents de saignement de grade ≥ 2 dans les 4 semaines.
17. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique
18. Le sujet est une femme en âge de procréer et est enceinte (test sérique positif à la β-choriogonadotropine humaine au départ), prévoit de devenir enceinte dans les 12 mois suivant la lymphodéplétion, ou allaite.
19. Le sujet est un homme qui envisage de faire un don de sperme ou d'engendrer un enfant dans les 12 mois suivant la lymphodéplétion.

20. Antécédents de deuxième maladie maligne primaire avec les exceptions suivantes :

    • Tumeurs malignes qui ont été traitées et qui n'ont pas récidivé dans les 2 ans précédant le dépistage.
    • Cancers cutanés basocellulaires ou épidermoïdes complètement réséqués.
    • Toute tumeur maligne considérée comme indolente, ne nécessitant pas de traitement et à faible potentiel métastatique.