Fáze 1/2a, studie bezpečnosti a účinnosti HLA-G-cílených CAR-T buněk IVS-3001 u subjektů s dříve léčenými pokročilými HLA-G-pozitivními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.

2. Histologicky nebo patologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického HLA-G+ selektovaného solidního nádoru, který selhal nebo netoleroval standardní terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos pro ošetřujícího lékaře.

   Pro fázi 2a budou způsobilí jedinci zařazeni do kohort specifických pro indikaci:

   1. Kohorta 1: HLA-G+ karcinom ledviny z jasných buněk, který selhal nebo netoleroval inhibitor kontrolního bodu (CPI) a inhibitor tyrosinkinázy (TKI)
   2. Kohorta 2: Epiteliální karcinom vaječníků, který selhal nebo netoleroval léčbu na bázi platiny a měl selhat nebo netolerovat inhibitor PARP, pokud mutoval BRCA 1/2
   3. Kohorta 3: Jiné nádory HLA-G+ (řízené biomarkery), u kterých selhala nebo netolerovala alespoň jedna předchozí linie terapie a pro které podle uvážení ošetřujícího lékaře neexistuje žádná standardní terapie, která by přinesla klinický přínos
3. Exprese HLA-G na nádorových buňkách (jakákoli úroveň exprese je přijatelná), jak je stanoveno imunohistochemickou (IHC) analýzou na biopsiích nádoru s použitím protilátky 4H84 [1, 2]
4. Měřitelné onemocnění (alespoň jedna cílová léze) podle RECIST v1.1 [3]
5. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.

6. Dostupnost tkáňového vzorku archivovaného nádoru před léčbou pro testování exprese HLA-G.

   V případě, že archivní tkáň není k dispozici, pacienti by měli být ochotni souhlasit s biopsií před léčbou pro screening exprese HLA-G.

7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 [4]
8. Subjekty musí mít adekvátní venózní přístup pro aferézu nebo souhlasit s použitím centrální linky pro odběr aferézy.

9. Subjekt má odpovídající orgánovou funkci:

   • Srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) v klidu musí být > 45 %.

   • Hematologické:

     • Absolutní počet lymfocytů ≥ 300/μL.
     • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/μl
     • Krevní destičky ≥ 75 000/μL
     • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.

   • Jaterní:

     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3 x ULN, pokud je způsoben Gilbertovou chorobou
     • Sérová aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 3x ULN nebo ≤ 5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.

   • Renální:

     • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo eGFR ≥ 50 ml/min

10. Od okamžiku podpisu ICF screeningu/léčby studiem musí být žena buď:

    • Není v plodném věku definovaném jako:

      • Postmenopauzální (> 45 let s amenoreou ≥ 12 měsíců).
      • Trvale sterilizováno.
      • Jinak těhotenství neschopná.
    • ve fertilním věku a souhlasí s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce (Účinnost metod antikoncepce, Centers for Disease Control [CDC] 2018) před lymfodeplecí a po dobu nejméně 12 měsíců po lymfodepleci
11. Od okamžiku podpisu Screening/Study Treatment ICF musí muži s partnerkami ve fertilním věku souhlasit s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce (Účinnost metod antikoncepce, CDC 2018) po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce IVS. -3001.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, NEJSOU způsobilé pro studii.

1. Imunoterapie při zápisu a po něm. Poznámka: Překlenovací terapie (včetně bylinných terapií) jiné než imunoterapie jsou povoleny od odběru buněk do 2 týdnů před lymfodeplecí (5 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu) nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší a musí být uvedeno v CRF.

   Paliativní radioterapie je povolena, ale léčba musí být dokončena alespoň 2 týdny před začátkem lymfodeplece.

2. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (subjekty s předchozími metastázami v mozku léčené alespoň 2 týdny před plánovanou infuzí IVS-3001, kteří jsou klinicky stabilní a nevyžadují chronickou léčbu kortikosteroidy jsou povoleny.
3. Primární nádory CNS.
4. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom, psychóza nebo leptomeningeální onemocnění.
5. Přetrvávající toxicity související s předchozí protinádorovou terapií, které neustoupily na stupeň ≤ 1 (jiné než alopecie). Poznámka: Současná nevyřešená nehematologická toxicita stupně ≥ 2 může být povolena po projednání s vedoucím/spolupředsedou studie.
6. Účast na jakékoli výzkumné studii léčiva během 4 týdnů před infuzí buněk.
7. Autoimunitní onemocnění, chronická infekce nebo jakékoli onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní terapii (např. inhibitory kalcineurinu, methotrexát, imunosupresivní protilátky, jako je anti-IL-6 nebo anti-IL-6-receptor).
8. Předchozí terapie CAR T buňkami nebo jinými geneticky modifikovanými T buňkami.

9. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Symptomatické městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu.
   • Klinicky významná srdeční arytmie.
   • Nekontrolovaná hypertenze Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie.
   • QTcF > 480 ms; nebo výrazné omezení fyzické aktivity kvůli symptomům nebo neschopnost vykonávat jakoukoli fyzickou aktivitu bez nepohodlí (funkční třída III-IV podle New York Heart Association).
10. Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zařazením, nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
11. Obdrželi vakcínu obsahující živý virus během 6 týdnů před lymfodeplecí.

12. Léčba systémovou chronickou steroidní terapií (prednison ≥ 10 mg/den nebo ekvivalent) nebo jakoukoli jinou imunosupresivní terapií (včetně, ale bez omezení na ně, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) do 7 dnů nebo 7 poločasů předepsané terapie, podle toho, co je kratší, před plánovaným datem aferézy.

    Poznámka:

    • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
    • Pacienti, kteří dostávají nízké dávky doplňkových kortikosteroidů pro adrenokortikální insuficienci, jsou povoleni.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, špatně kontrolované hypertenze nebo diabetu nebo jakéhokoli zdravotního stavu, který výzkumník určil jako riziko pro zařazení do protokolu.
14. Neléčená nebo aktivní infekce v době počátečního screeningu, do 72 hodin před lymfodeplecí nebo v době leukaferézy. Předchozí perorální nebo IV antibiotika, antimykotika nebo antivirotika musí být dokončena alespoň 1 týden před infuzí IVS-3001 s výjimkou použití profylaktických antimikrobiálních látek.

15. Aktivní hepatitida B, aktivní hepatitida C nebo jakákoli infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v době screeningu:

    • Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) během screeningu. Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV, definovanou jako mající negativní test HBsAg a pozitivní test na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBc Ab) při screeningu, jsou způsobilé pro studii, pokud je test deoxyribonukleové kyseliny (DNA) HBV negativní. Pokud má subjekt negativní test HBsAg a pozitivní celkový test HBc Ab při screeningu, měl by být proveden test HBV DNA Virová nálož HBV musí být nižší než 100 UI/ml hodnocená pomocí PCR
    • Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na HCV protilátky následovaný pozitivním testem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) během screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u subjektů, které mají pozitivní HCV test. Pokud je pacient infikován HBV, musí být virová nálož nižší než 100 UI/ml hodnocená pomocí PCR.
16. Krvácení stupně ≥ 2 v anamnéze během 4 týdnů.
17. Subjekty se symptomatickým vnitřním onemocněním plic
18. Subjektem je žena ve fertilním věku a je těhotná (pozitivní sérový β-lidský choriogonadotropinový test na základní linii), plánuje otěhotnět do 12 měsíců po lymfodepleci nebo kojí.
19. Subjektem je muž, který plánuje darovat sperma nebo zplodit dítě do 12 měsíců po lymfodepleci.

20. Anamnéza druhého primárního maligního onemocnění s následujícími výjimkami:

    • Malignity, které byly léčeny a neopakovaly se během 2 let před screeningem.
    • Kompletně resekované bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže.
    • Jakákoli malignita považovaná za indolentní, nevyžadující terapii a s nízkým metastatickým potenciálem.