Vaihe 1/2a, turvallisuus- ja tehokkuustutkimus HLA-G-kohdistetuista CAR-T-soluista IVS-3001 potilailla, joilla on aiemmin hoidettu pitkälle edennyt HLA-G-positiivinen kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha.

2. Histologisesti tai patologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneestä ei-leikkauskelvottomasta tai metastaattisesta HLA-G+:sta valitse kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain, joka epäonnistui tai ei sietänyt tavanomaisia ​​hoitomuotoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä hoitavaa lääkäriä kohden.

   Vaiheessa 2a kelvolliset tutkimushenkilöt rekisteröidään indikaatiokohtaisiin kohorteihin:

   1. Kohortti 1: HLA-G+:n kirkassoluinen munuaissolusyöpä, joka epäonnistui tai ei siedä tarkistuspisteen estäjää (CPI) ja tyrosiinikinaasiestäjää (TKI)
   2. Kohortti 2: Epiteelisyövän munasarjasyöpä, joka epäonnistui tai ei sietänyt platinapohjaista hoitoa ja jonka olisi pitänyt epäonnistua tai ei siedä PARP-estäjää, jos BRCA 1/2 mutatoituu
   3. Kohortti 3: Muut HLA-G+ -kasvaimet (biomarkkereista johtuvat), jotka ovat epäonnistuneet tai jotka eivät siedä vähintään yhtä aikaisempaa hoitolinjaa ja joille ei ole hoitavan lääkärin harkinnan mukaan tavanomaista hoitoa, joka tuottaisi kliinistä hyötyä
3. HLA-G:n ilmentyminen kasvainsoluissa (mikä tahansa ilmentymistaso on hyväksyttävä) määritettynä immunohistokemiallisella (IHC) analyysillä kasvainbiopsioista käyttäen 4H84-vasta-ainetta [1, 2]
4. Mitattavissa oleva sairaus (vähintään yksi kohdeleesio) RECIST v1.1:tä kohti [3]
5. Elinajanodote > 12 viikkoa.

6. Esikäsittelyä edeltävän kasvaimen arkistoidun kudosnäytteen saatavuus HLA-G:n ilmentymisen testaamiseksi.

   Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, potilaiden tulee olla valmiita suostumaan hoitoa edeltävään biopsiaan HLA-G:n ilmentymisen seulomiseksi.

7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1 [4]
8. Koehenkilöillä on oltava riittävä laskimopääsy afereesia varten tai he suostuvat käyttämään keskuslinjaa afereesin keräämiseen.

9. Kohdeella on riittävä elintoiminto:

   • Sydän: Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) levossa on oltava > 45 %.

   • Hematologinen:

     • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 300/μL.
     • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/μL
     • Verihiutaleet ≥ 75 000/μL
     • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl.

   • Maksa:

     • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3 x ULN, jos se johtuu Gilbertin taudista
     • Seerumin aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.

   • Munuaiset:

     • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai eGFR ≥ 50 ml/min

10. Seulonnan/tutkimushoidon ICF:n allekirjoitushetkestä lähtien naisen on oltava joko:

    • Ei hedelmällisessä iässä määriteltynä:

      • Postmenopausaalinen (> 45-vuotiaat ja amenorrea ≥ 12 kuukautta).
      • Pysyvästi steriloitu.
      • Muuten ei voi tulla raskaaksi.
    • Hedelmällisessä iässä oleva ja suostuu käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (Effectiveness of Contraception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018) ennen lymfodepletiota ja vähintään 12 kuukauden ajan lymfodepletian jälkeen
11. Seulonta-/tutkimushoidon ICF-allekirjoituksesta lähtien miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018) vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen IVS-annoksen jälkeen. -3001.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, EIVÄT ole kelvollisia tutkimukseen.

1. Immunoterapia ilmoittautumisen yhteydessä ja sen jälkeen. Huomautus: Muut siltahoidot (mukaan lukien kasviperäiset hoidot) kuin immunoterapiat ovat sallittuja solujen keräämisestä 2 viikkoon ennen lymfodepletoitumista (5 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiinillä) tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ja se on ilmoitettava CRF:ssä.

   Palliatiivinen sädehoito on sallittu, mutta hoito on saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen lymfodepletian alkamista.

2. Oireet, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermostoetäpesäkkeet (potilaat, joilla on aivoja etäpesäkkeitä hoidettu vähintään 2 viikkoa ennen suunniteltua IVS-3001-infuusiota ja jotka ovat kliinisesti stabiileja eivätkä vaadi kroonista kortikosteroidihoitoa, ovat sallittuja.
3. Primaariset keskushermoston kasvaimet.
4. Kliinisesti merkityksellisten keskushermoston patologioiden, kuten epilepsia, kohtaus, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivosyndrooma, psykoosi tai leptomeningeaalinen sairaus, historia tai esiintyminen.
5. Jatkuvat aiempaan syöpähoitoon liittyvät toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1 (muu kuin hiustenlähtö). Huomautus: Nykyinen ratkaisematon asteen ≥ 2 ei-hematologinen toksisuus voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu tutkimuksen puheenjohtajan/apupuheenjohtajan kanssa.
6. Osallistuminen mihin tahansa lääketutkimukseen 4 viikon sisällä ennen soluinfuusiota.
7. Autoimmuunisairaus, krooninen infektio tai mikä tahansa sairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (esim. kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti, immunosuppressiiviset vasta-aineet, kuten anti-IL-6 tai anti-IL-6-reseptori).
8. Aikaisempi CAR T-soluhoito tai muu geneettisesti muunneltu T-soluhoito.

9. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii hoitoa.
   • Kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö.
   • Hallitsematon verenpainetauti Akuutti sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
   • QTcF > 480 ms; tai fyysisen aktiivisuuden huomattava rajoitus oireiden vuoksi tai kyvyttömyys harjoittaa fyysistä toimintaa ilman epämukavuutta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokka III-IV).
10. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
11. Sai elävää virusta sisältävän rokotteen 6 viikon sisällä ennen lymfodepletiota.

12. Hoito systeemisellä kroonisella steroidihoidolla (prednisoni ≥ 10 mg/vrk tai vastaava) tai millä tahansa muulla immunosuppressiivisella hoidolla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 7 päivän tai 7 puoliintumisajan kuluessa määrätystä hoidosta, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen suunniteltua afereesipäivää.

    Huomautus:

    • Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta.
    • Potilaat, jotka saavat pieniannoksisia täydentäviä kortikosteroideja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan, ovat sallittuja.
13. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti tai diabetes tai mikä tahansa lääketieteellinen tila, jonka tutkija on katsonut olevan riski tutkimussuunnitelmaan liittymiselle.
14. Hoitamaton tai aktiivinen infektio alkuseulonnan aikana, 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletiota tai leukafereesin aikaan. Aiemmat oraaliset tai suonensisäiset antibiootit sieni- tai viruslääkkeet on saatava loppuun vähintään 1 viikko ennen IVS-3001-infuusiota lukuun ottamatta profylaktisten mikrobilääkkeiden käyttöä.

15. Aktiivinen hepatiitti B, aktiivinen hepatiitti C tai mikä tahansa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio seulonnan aikana:

    • Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti), joka määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) testiksi seulonnan aikana. Tutkittavat voivat osallistua tutkimukseen, jos HBV-deoksiribonukleiinihappo (DNA) -testi on negatiivinen, jos koehenkilöt, joilla on ollut tai parantunut HBV-infektio, joiden HBsAg-testi ja positiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBc Ab) on määritetty seulonnassa. Jos tutkittavalla on negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen kokonais-HBc Ab -testi seulonnassa, HBV-DNA-testi tulee suorittaa. HBV-viruskuorman on oltava alle 100 UI/ml PCR:llä arvioituna.
    • Aktiivinen C-hepatiittivirusinfektio (HCV), joka määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-ribonukleiinihappotesti (RNA) seulonnan aikana. HCV RNA -testi tehdään vain henkilöille, joilla on positiivinen HCV-testi. Jos potilaalla on HBV-infektio, viruskuorman on oltava alle 100 UI/ml PCR:llä arvioituna.
16. Aiemmin asteen ≥ 2 verenvuoto 4 viikon sisällä.
17. Potilaat, joilla on oireinen sisäinen keuhkosairaus
18. Kohde on hedelmällisessä iässä oleva nainen ja raskaana (positiivinen seerumin β-ihmisen koriogonadotropiinitesti lähtötilanteessa), suunnittelee raskautta 12 kuukauden kuluessa lymfoodeppletiosta tai imettää.
19. Kohde on mies, joka aikoo luovuttaa siittiöitä tai saada lapsen 12 kuukauden sisällä lymfodepletiosta.

20. Toisen primaarisen pahanlaatuisen sairauden historia seuraavin poikkeuksin:

    • Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on hoidettu ja jotka eivät ole uusiutuneet 2 vuoden aikana ennen seulontaa.
    • Täysin leikatut tyvisolu- tai levyepiteelisolusyövät.
    • Kaikki pahanlaatuiset kasvaimet, joiden katsotaan olevan laiskoja, jotka eivät vaadi hoitoa ja joilla on alhainen etäpesäkepotentiaali.