이전에 치료받은 진행성 HLA-G 양성 고형 종양 환자를 대상으로 한 HLA-G 표적 CAR-T 세포 IVS-3001의 1/2a상, 안전성 및 효능 연구

포함 기준:

1. 연령 ≥18세.

2. 조직학적 또는 병리학적으로 확인된 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HLA-G+ 선택 고형 종양 악성종양으로 치료 의사당 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 표준 치료 요법에 실패하거나 내약성이 없는 진단.

   2a상에서 적격 피험자는 적응증별 코호트에 등록됩니다.

   1. 코호트 1: 체크포인트 억제제(CPI) 및 티로신 키나아제 억제제(TKI)에 실패하거나 내약성이 없는 HLA-G+ 투명 세포 신장 세포 암종
   2. 코호트 2: 백금 기반 요법에 실패했거나 내약성이 없고 BRCA 1/2 돌연변이인 경우 PARP 억제제에 실패했거나 내약성이 없어야 하는 상피성 난소 암종
   3. 코호트 3: 적어도 하나의 이전 치료법에 실패했거나 내약성이 없고 치료 의사의 재량에 따라 임상적 이점을 부여하는 표준 치료법이 없는 기타 HLA-G+ 종양(바이오마커 구동)
3. 4H84 항체[1, 2]를 사용하여 종양 생검에 대한 면역조직화학(IHC) 분석에 의해 결정된 종양 세포에서의 HLA-G 발현(어떤 수준의 발현도 허용됨)
4. RECIST v1.1 [3]에 따라 측정 가능한 질병(적어도 하나의 표적 병변)
5. 기대 수명 >12주.

6. HLA-G 발현을 테스트하기 위한 전처리 종양 보관 조직 표본의 가용성.

   보관 조직을 사용할 수 없는 경우 환자는 HLA-G 발현을 선별하기 위한 전처리 생검에 기꺼이 동의해야 합니다.

7. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1 [4]
8. 피험자는 성분채집을 위해 적절한 정맥 접근이 가능하거나 성분채집을 위한 중심선 사용에 동의해야 합니다.

9. 피험자는 적절한 장기 기능을 가지고 있습니다:

   • 심장: 휴식 시 좌심실 박출률(LVEF)이 >45%여야 합니다.

   • 혈액학:

     • 절대 림프구 수 ≥ 300/μL.
     • 절대 호중구 수 ≥ 1000/μL
     • 혈소판 ≥ 75,000/μL
     • 헤모글로빈 ≥ 8.0g/dL.

   • 간:

     • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN), 또는 길버트병으로 인한 경우 ≤ 3 x ULN
     • 혈청 아스파르테이트 아미노전이효소 및 알라닌 아미노전이효소 ≤ 3x ULN, 또는 간 전이가 있는 경우 ≤ 5 x ULN.

   • 신장:

     • 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 eGFR ≥ 50ml/분

10. 스크리닝/연구 치료 ICF 서명 시점부터 여성 피험자는 다음 중 하나여야 합니다.

    • 다음과 같이 정의된 가임기 아님:

      • 폐경 후(> 45세, 무월경 ≥ 12개월).
      • 영구적으로 멸균됩니다.
      • 그렇지 않으면 임신할 수 없습니다.
    • 가임 가능성이 있고 임파고갈 전과 임파고갈 후 최소 12개월 동안 2가지 매우 효과적인 산아제한 방법(Effectiveness of Contraception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018)을 사용하는 데 동의합니다.
11. 스크리닝/연구 치료 ICF 서명 시점부터 가임 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 마지막 IVS 투여 후 최소 12개월 동안 2가지 매우 효과적인 피임 방법(Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018)을 사용하는 데 동의해야 합니다. -3001.

제외 기준:

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 연구에 적합하지 않습니다.

1. 등록 시 및 이후 면역 요법. 참고: 면역 요법 이외의 가교 요법(약초 요법 포함)은 세포 수확부터 림프구 고갈 2주 전(니트로소우레아 또는 미토마이신의 경우 5주) 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간까지 허용되며 CRF에 보고되어야 합니다.

   완화 방사선 요법은 허용되지만 림프 고갈이 시작되기 최소 2주 전에 치료를 완료해야 합니다.

2. 증상이 있거나, 치료되지 않았거나, 활동적으로 진행 중인 중추신경계 전이(계획된 IVS-3001 주입 최소 2주 전에 치료받은 이전 뇌 전이가 있고 임상적으로 안정적이며 만성 코르티코스테로이드 치료가 필요하지 않은 피험자는 허용됩니다.
3. 원발성 CNS 종양.
4. 간질, 발작, 마비, 실어증, 뇌졸중, 중증 뇌 손상, 치매, 파킨슨병, 소뇌 질환, 기질적 뇌 증후군, 정신병 또는 연수막 질환과 같은 임상적으로 관련된 중추신경계 병리의 병력 또는 존재.
5. 등급 ≤ 1로 해결되지 않은 이전 항암 요법과 관련된 지속적인 독성(탈모증 제외). 참고: 현재 미해결 등급 ≥ 2 비혈액학적 독성은 연구 의장/공동 의장과 논의한 후 허용될 수 있습니다.
6. 세포 주입 전 4주 이내에 모든 시험 약물 연구에 참여.
7. 자가면역 질환, 만성 감염 또는 전신 면역억제 요법(예: 칼시뉴린 억제제, 메토트렉세이트, 항-IL-6 또는 항-IL-6-수용체와 같은 면역억제 항체)이 필요한 질병.
8. 이전 CAR T 세포 또는 기타 유전적으로 변형된 T 세포 요법.

9. 다음 중 하나를 포함하여 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:

   • 치료가 필요한 증상이 있는 울혈성 심부전.
   • 임상적으로 중요한 심장 부정맥.
   • 조절되지 않는 고혈압 등록 전 6개월 이내의 급성 심근경색 또는 불안정 협심증.
   • QTcF > 480msec; 또는 증상으로 인한 신체 활동의 현저한 제한 또는 불편함 없이 신체 활동을 수행할 수 없음(뉴욕 심장 협회 기능 등급 III-IV).
10. 등록 전 4주 이내의 진단을 위한 것 이외의 대수술 또는 연구 기간 중 대수술의 필요성이 예상되는 경우.
11. 림프구 고갈 전 6주 이내에 살아있는 바이러스가 포함된 백신을 받았습니다.

12. 전신 만성 스테로이드 요법(프레드니손 ≥ 10mg/일 또는 이에 상응하는 용량) 또는 기타 면역억제 요법(시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자[항-TNF] 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료 계획된 성분채집 날짜 이전에 7일 이내 또는 처방된 요법의 7반감기 중 더 짧은 기간.

    메모:

    • 기립성 저혈압 또는 부신피질 기능 부전이 있는 환자에게 흡입용 코르티코스테로이드 및 미네랄로코르티코이드(예: 플루드로코르티손)의 사용이 허용됩니다.
    • 부신피질 기능 부전으로 인해 저용량 코르티코스테로이드 보충을 받는 환자는 허용됩니다.
13. 잘 조절되지 않는 고혈압이나 당뇨병을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환, 또는 임상시험계획서에 등록할 위험이 있다고 조사자가 판단한 모든 의학적 상태.
14. 초기 스크리닝 시, 림프구 고갈 전 72시간 이내 또는 백혈구 성분채집술 시 미치료 또는 활동성 감염. 사전 경구 또는 IV 항생제 항진균제 또는 항바이러스 약물은 예방적 항균제의 사용을 제외하고 IVS-3001 주입 최소 1주 전에 완료되어야 합니다.

15. 활동성 B형 간염, 활동성 C형 간염 또는 스크리닝 시점의 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염:

    • 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(만성 또는 급성), 스크리닝 동안 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사를 갖는 것으로 정의됨. HBsAg 검사 음성 및 스크리닝 시 양성 총 B형 간염 핵심 항체(HBc Ab) 검사를 갖는 것으로 정의되는 과거 또는 해결된 HBV 감염이 있는 피험자는 HBV 데옥시리보핵산(DNA) 검사가 음성인 경우 연구에 적합합니다. 피험자가 스크리닝 시 HBsAg 검사가 음성이고 총 HBc Ab 검사가 양성이면 HBV DNA 검사를 실시해야 합니다 HBV 바이러스 수치는 PCR로 평가한 100 UI/mL 미만이어야 합니다
    • 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 스크리닝 동안 양성 HCV 항체 검사 후 양성 HCV 리보핵산(RNA) 검사를 갖는 것으로 정의됩니다. HCV RNA 검사는 양성 HCV 검사를 받은 대상자에 대해서만 수행됩니다. 환자가 HBV에 감염된 경우 PCR로 평가한 바이러스 수치는 100UI/mL 미만이어야 합니다.
16. 4주 이내에 2등급 이상의 출혈 병력.
17. 증후성 내인성 폐질환이 있는 피험자
18. 피험자는 가임 여성이고 임부(기준선에서 양성 혈청 β-인간 융모성 생식선 자극 호르몬 검사), 림프구 고갈 후 12개월 이내에 임신할 계획이거나 모유 수유 중입니다.
19. 피험자는 림프구 고갈 후 12개월 이내에 정자를 기증하거나 아이의 아버지가 될 계획인 남성입니다.

20. 다음을 제외하고 이차 원발성 악성 질환의 병력:

    • 스크리닝 전 2년 이내에 치료되고 재발하지 않은 악성 종양.
    • 완전히 절제된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암.
    • 나태하고 치료가 필요하지 않으며 전이 가능성이 낮은 것으로 간주되는 모든 악성 종양.