Um estudo de segurança e eficácia de Fase 1/2a de células CAR-T direcionadas para HLA-G IVS-3001 em indivíduos com tumores sólidos avançados HLA-G-positivos tratados anteriormente

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos.

2. Diagnóstico confirmado histologicamente ou patologicamente de uma malignidade de tumor sólido HLA-G+ localmente avançado irressecável ou metastático que falhou ou foi intolerante a terapias padrão de tratamento conhecidas por conferir benefício clínico por médico assistente.

   Para a Fase 2a, os indivíduos elegíveis serão inscritos em coortes de indicações específicas:

   1. Coorte 1: Carcinoma renal de células claras HLA-G+ que falhou ou intolerante ao inibidor do checkpoint (CPI) e inibidor da tirosina quinase (TKI)
   2. Coorte 2: Carcinoma ovariano epitelial que falhou ou foi intolerante à terapia à base de platina e deveria ter falhado ou ser intolerante ao inibidor de PARP se BRCA 1/2 mutado
   3. Coorte 3: Outros tumores HLA-G+ (impulsionados por biomarcadores) que falharam ou foram intolerantes a pelo menos uma linha de terapia anterior e para os quais, a critério do médico assistente, não há terapia padrão para conferir um benefício clínico
3. Expressão de HLA-G em células tumorais (qualquer nível de expressão é aceitável) conforme determinado por análise imuno-histoquímica (IHC) em biópsias tumorais usando o anticorpo 4H84 [1, 2]
4. Doença mensurável (pelo menos uma lesão-alvo) por RECIST v1.1 [3]
5. Expectativa de vida > 12 semanas.

6. Disponibilidade de um espécime de tecido arquivado de tumor pré-tratamento para testar a expressão de HLA-G.

   Caso um tecido de arquivo não esteja disponível, os pacientes devem estar dispostos a consentir com a biópsia pré-tratamento para rastrear a expressão de HLA-G.

7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 [4]
8. Os indivíduos devem ter acesso venoso adequado para aférese ou concordar com o uso de uma linha central para coleta por aférese.

9. O sujeito tem função de órgão adequada:

   • Cardíaco: A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso deve ser >45%.

   • Hematologico:

     • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 300/μL.
     • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/μL
     • Plaquetas ≥ 75.000/μL
     • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.

   • Hepático:

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), ou ≤ 3 x LSN se devido à doença de Gilbert
     • Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase séricas ≤ 3x LSN, ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas.

   • Renal:

     • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou eGFR ≥ 50 ml/min

10. A partir do momento da assinatura do ICF de Triagem/Tratamento de Estudo, um sujeito do sexo feminino deve ser:

    • Sem potencial para engravidar definido como:

      • Pós-menopausa (> 45 anos de idade com amenorréia ≥ 12 meses).
      • Esterilizado permanentemente.
      • Caso contrário, incapaz de gravidez.
    • Com potencial para engravidar e concorda em usar 2 métodos altamente eficazes de controle de natalidade (Eficácia dos métodos de contracepção, Centros de Controle de Doenças [CDC] 2018) antes da linfodepleção e por pelo menos 12 meses após a linfodepleção
11. A partir do momento da assinatura do CIF de triagem/tratamento do estudo, os indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar 2 métodos de controle de natalidade altamente eficazes (Eficácia dos métodos de contracepção, CDC 2018) por pelo menos 12 meses após a última dose de IVS -3001.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios NÃO são elegíveis para o estudo.

1. Imunoterapia na inscrição e após. Nota: As terapias de ponte (incluindo terapias à base de plantas) que não sejam imunoterapias são permitidas desde a colheita de células até 2 semanas antes da linfodepleção (5 semanas para nitrosoureas ou mitomicina) ou 5 meias-vidas, o que for mais curto e deve ser relatado no CRF.

   A radioterapia paliativa é permitida, mas o tratamento deve ser concluído pelo menos 2 semanas antes do início da linfodepleção.

2. Metástases do sistema nervoso central sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa (indivíduos com metástases cerebrais anteriores tratados pelo menos 2 semanas antes da infusão planejada de IVS-3001 que estão clinicamente estáveis ​​e não requerem tratamento crônico com corticosteroides são permitidos.
3. Tumores primários do SNC.
4. História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, psicose ou doença leptomeníngea.
5. Toxicidades contínuas relacionadas à terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidas para Grau ≤ 1 (exceto alopecia). Nota: A toxicidade não hematológica atual não resolvida de Grau ≥ 2 pode ser permitida após discussão com o presidente/copresidente do estudo.
6. Participação em qualquer estudo de medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da infusão de células.
7. Doença autoimune, infecção crônica ou qualquer doença que requeira terapia imunossupressora sistêmica (por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato, anticorpos imunossupressores como anti-IL-6 ou anti-IL-6-receptor).
8. Células T CAR anteriores ou outra terapia com células T geneticamente modificadas.

9. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática que requer tratamento.
   • Arritmia cardíaca clinicamente significativa.
   • Hipertensão não controlada Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável dentro de 6 meses antes da inscrição.
   • QTcF > 480 ms; ou, marcada limitação da atividade física devido a sintomas, ou incapaz de realizar qualquer atividade física sem desconforto (New York Heart Association Functional Class III-IV).
10. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.
11. Recebeu uma vacina contendo vírus vivo dentro de 6 semanas antes da linfodepleção.

12. Tratamento com terapia crônica sistêmica com esteróides (prednisona ≥ 10 mg/dia ou equivalente) ou qualquer outra terapia imunossupressora (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 7 dias ou 7 meias-vidas da terapia prescrita, o que for menor, antes da data de aférese planejada.

    Observação:

    • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
    • Pacientes que recebem doses baixas de corticosteroides suplementares para insuficiência adrenocortical são permitidos.
13. Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, hipertensão ou diabetes mal controlada, ou qualquer condição médica determinada pelo investigador como um risco para inscrição no protocolo.
14. Infecção não tratada ou ativa no momento da triagem inicial, dentro de 72 horas antes da linfodepleção ou no momento da leucaférese. Antibióticos orais ou IV, antifúngicos ou medicamentos antivirais devem ser concluídos pelo menos 1 semana antes da infusão de IVS-3001, exceto para o uso de agentes antimicrobianos profiláticos.

15. Hepatite B ativa, hepatite C ativa ou qualquer infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) no momento da triagem:

    • Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo durante a triagem. Indivíduos com uma infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpos core da hepatite B total positivo (HBc Ab) na triagem são elegíveis para o estudo se o teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV for negativo. Se um indivíduo tiver um teste de HBsAg negativo e um teste de HBc Ab total positivo na triagem, um teste de DNA de HBV deve ser realizado A carga viral de HBV deve ser inferior a 100 UI/mL avaliada por PCR
    • Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucleico (RNA) HCV positivo durante a triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para indivíduos que tenham um teste de HCV positivo. Se paciente infectado pelo HBV a carga viral deve ser inferior a 100 UI/mL avaliada por PCR.
16. Histórico de sangramento de grau ≥ 2 em 4 semanas.
17. Indivíduos com doença pulmonar intrínseca sintomática
18. O sujeito é uma mulher com potencial para engravidar e está grávida (teste sérico positivo de coriogonadotrofina β-humana na linha de base), planejando engravidar dentro de 12 meses após a linfodepleção ou está amamentando.
19. O sujeito é um homem que planeja doar esperma ou ter um filho dentro de 12 meses após a linfodepleção.

20. História de segunda doença maligna primária com as seguintes exceções:

    • Malignidades que foram tratadas e não recorreram dentro de 2 anos antes da triagem.
    • Câncer de pele basocelular ou espinocelular completamente ressecado.
    • Qualquer malignidade considerada indolente, sem necessidade de terapia e com baixo potencial metastático.