Uno studio di fase 1/2a, sulla sicurezza e sull'efficacia delle cellule CAR-T mirate all'HLA-G IVS-3001 in soggetti con tumori solidi HLA-G-positivi avanzati precedentemente trattati

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni.

2. Diagnosi istologicamente o patologicamente confermata di un tumore maligno selezionato HLA-G+ localmente avanzato non resecabile o metastatico che ha fallito o è intollerante alle terapie standard di cura note per conferire beneficio clinico per medico curante.

   Per la Fase 2a, i soggetti idonei saranno arruolati in coorti specifiche per indicazione:

   1. Coorte 1: carcinoma a cellule renali a cellule chiare HLA-G+ che ha fallito o è intollerante all'inibitore del checkpoint (CPI) e all'inibitore della tirosin-chinasi (TKI)
   2. Coorte 2: carcinoma ovarico epiteliale che ha fallito o intollerante alla terapia a base di platino e avrebbe dovuto fallire o essere intollerante all'inibitore di PARP se mutato BRCA 1/2
   3. Coorte 3: altri tumori HLA-G+ (guidati da biomarcatori) che hanno fallito o sono intolleranti ad almeno una precedente linea di terapia e per i quali, a discrezione del medico curante, non esiste una terapia standard per conferire un beneficio clinico
3. Espressione di HLA-G su cellule tumorali (qualsiasi livello di espressione è accettabile) come determinato dall'analisi immunoistochimica (IHC) su biopsie tumorali utilizzando l'anticorpo 4H84 [1, 2]
4. Malattia misurabile (almeno una lesione target) secondo RECIST v1.1 [3]
5. Aspettativa di vita > 12 settimane.

6. Disponibilità di un campione di tessuto archiviato pre-trattamento del tumore per testare l'espressione di HLA-G.

   Nel caso in cui non sia disponibile un tessuto d'archivio, i pazienti devono essere disposti ad acconsentire alla biopsia pretrattamento per lo screening dell'espressione di HLA-G.

7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 [4]
8. I soggetti devono avere un accesso venoso adeguato per l'aferesi o accettare l'uso di una linea centrale per la raccolta dell'aferesi.

9. Il soggetto ha una funzione organica adeguata:

   • Cardiaco: la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a riposo deve essere >45%.

   • Ematologico:

     • Conta linfocitaria assoluta ≥ 300/μL.
     • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/μL
     • Piastrine ≥ 75.000/μL
     • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL.

   • Epatico:

     • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 x ULN se dovuta alla malattia di Gilbert
     • Aspartato aminotransferasi sierica e alanina aminotransferasi ≤ 3x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.

   • Renale:

     • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o eGFR ≥ 50 ml/min

10. Dal momento della firma dell'ICF Screening/Trattamento in studio, un soggetto di sesso femminile deve essere:

    • Non potenzialmente fertile definito come:

      • Postmenopausa (> 45 anni di età con amenorrea ≥ 12 mesi).
      • Sterilizzato definitivamente.
      • Altrimenti, incapace di gravidanza.
    • In età fertile e accetta di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (Effectiveness of Contraception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018) prima della linfodeplezione e per almeno 12 mesi dopo la linfodeplezione
11. Dal momento della firma dell'ICF di screening/trattamento dello studio, i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018) per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di IVS -3001.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri NON sono idonei per lo studio.

1. Immunoterapia all'arruolamento e dopo. Nota: le terapie ponte (comprese le terapie erboristiche) diverse dalle immunoterapie sono consentite dalla raccolta cellulare a 2 settimane prima della linfodeplezione (5 settimane per nitrosourea o mitomicina) o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve e deve essere riportata nel CRF.

   La radioterapia palliativa è consentita ma il trattamento deve essere completato almeno 2 settimane prima dell'inizio della linfodeplezione.

2. Metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche, non trattate o in progressione attiva (sono ammessi soggetti con precedenti metastasi cerebrali trattate almeno 2 settimane prima dell'infusione pianificata di IVS-3001 che sono clinicamente stabili e non richiedono un trattamento cronico con corticosteroidi.
3. Tumori primitivi del SNC.
4. Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, psicosi o malattia leptomeningea.
5. Tossicità in corso correlate alla precedente terapia antitumorale che non si sono risolte al grado ≤ 1 (diverse dall'alopecia). Nota: l'attuale tossicità non ematologica di grado ≥ 2 irrisolta può essere consentita dopo averne discusso con il presidente/co-presidente dello studio.
6. - Partecipazione a qualsiasi studio sperimentale sui farmaci entro 4 settimane prima dell'infusione cellulare.
7. Malattia autoimmune, infezione cronica o qualsiasi malattia che richieda una terapia immunosoppressiva sistemica (ad es. inibitori della calcineurina, metotrexato, anticorpi immunosoppressori come anti-IL-6 o anti-IL-6-recettore).
8. Precedente terapia con cellule T CAR o altra terapia con cellule T geneticamente modificate.

9. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica che richiede trattamento.
   • Aritmia cardiaca clinicamente significativa.
   • Ipertensione incontrollata Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   • QTcF > 480 ms; o, marcata limitazione dell'attività fisica a causa di sintomi o incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio (classe funzionale III-IV della New York Heart Association).
10. Procedura chirurgica maggiore, diversa dalla diagnosi, entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.
11. - Ricevuto un vaccino contenente virus vivo entro 6 settimane prima della linfodeplezione.

12. Trattamento con terapia steroidea cronica sistemica (prednisone ≥ 10 mg/die o equivalente) o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 7 giorni o 7 emivite dalla terapia prescritta, qualunque sia il più breve, prima della data pianificata per l'aferesi.

    Nota:

    • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
    • Sono ammessi i pazienti che ricevono corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per insufficienza surrenalica.
13. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ipertensione o diabete scarsamente controllati o qualsiasi condizione medica determinata dallo sperimentatore come un rischio per l'iscrizione al protocollo.
14. Infezione non trattata o attiva al momento dello screening iniziale, entro 72 ore prima della linfodeplezione o al momento della leucaferesi. I precedenti antibiotici orali o endovenosi antifungini o farmaci antivirali devono essere completati almeno 1 settimana prima dell'infusione di IVS-3001, ad eccezione dell'uso di agenti antimicrobici profilattici.

15. Epatite attiva B, epatite attiva C o qualsiasi infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) al momento dello screening:

    • Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) durante lo screening. Soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi del nucleo dell'epatite B totale (HBc Ab) positivo allo screening sono idonei per lo studio se il test dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV è negativo. Se un soggetto presenta un test HBsAg negativo e un test HBc Ab totale positivo allo screening, deve essere eseguito un test HBV DNA La carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL valutata mediante PCR
    • Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come test positivo per gli anticorpi anti-HCV seguito da un test positivo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV durante lo screening. Il test HCV RNA verrà eseguito solo per i soggetti che hanno un test HCV positivo. Se il paziente è infetto da HBV, la carica virale deve essere inferiore a 100 UI/mL valutata mediante PCR.
16. Storia di sanguinamento di grado ≥ 2 entro 4 settimane.
17. Soggetti con malattia polmonare intrinseca sintomatica
18. Il soggetto è una donna in età fertile ed è incinta (test positivo per la coriogonadotropina sierica β-umana al basale), sta pianificando una gravidanza entro 12 mesi dalla linfodeplezione o sta allattando.
19. Il soggetto è un uomo che intende donare lo sperma o generare un figlio entro 12 mesi dalla linfodeplezione.

20. Storia di seconda malattia maligna primaria con le seguenti eccezioni:

    • Neoplasie che sono state trattate e non si sono ripresentate entro 2 anni prima dello screening.
    • Tumori cutanei a cellule basali o a cellule squamose completamente resecati.
    • Qualsiasi tumore maligno considerato indolente, non richiedente terapia e con basso potenziale metastatico.