En fase 1/2a, sikkerhet og effektivitetsstudie av HLA-G-målrettede CAR-T-celler IVS-3001 hos personer med tidligere behandlede avanserte HLA-G-positive solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år.

2. Histologisk eller patologisk bekreftet diagnose av en lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk HLA-G+-selektert solid tumor malignitet som mislyktes eller intolerant overfor standardbehandlinger som er kjent for å gi klinisk fordel per behandlende lege.

   For fase 2a vil kvalifiserte emner bli registrert i indikasjonsspesifikke kohorter:

   1. Kohort 1: HLA-G+ klarcellet nyrecellekarsinom som sviktet eller intolerant overfor sjekkpunkthemmer (CPI) og tyrosinkinasehemmer (TKI)
   2. Kohort 2: Epitelial ovariekarsinom som mislyktes eller intolerante mot platinabasert behandling, og burde ha mislyktes eller intolerant for PARP-hemmer hvis BRCA 1/2 muterte
   3. Kohort 3: Andre HLA-G+-svulster (biomarkørdrevet) som mislyktes eller intolerante mot minst én tidligere behandlingslinje, og som det etter behandlende leges skjønn ikke er standardbehandling for å gi en klinisk fordel
3. HLA-G-ekspresjon på tumorceller (hvilket som helst ekspresjonsnivå er akseptabelt) som bestemt ved immunhistokjemi (IHC)-analyse på tumorbiopsier ved bruk av 4H84-antistoffet [1, 2]
4. Målbar sykdom (minst én mållesjon) per RECIST v1.1 [3]
5. Forventet levealder >12 uker.

6. Tilgjengelighet av en tumorarkivert vevsprøve før behandling for å teste for HLA-G-ekspresjon.

   I tilfelle et arkivvev ikke er tilgjengelig, bør pasienter være villige til å samtykke til forbehandlingsbiopsi for å screene for HLA-G-ekspresjon.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 [4]
8. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig venetilgang for aferese eller samtykke i bruk av en sentrallinje for aferesesamling.

9. Personen har tilstrekkelig organfunksjon:

   • Hjerte: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) i hvile må være >45 %.

   • Hematologisk:

     • Absolutt antall lymfocytter ≥ 300/μL.
     • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/μL
     • Blodplater ≥ 75 000/μL
     • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL.

   • Hepatisk:

     • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 3 x ULN hvis det skyldes Gilberts sykdom
     • Serumaspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3x ULN, eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede.

   • Nyre:

     • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller eGFR ≥ 50 ml/min.

10. Fra tidspunktet for screening/studiebehandling ICF-signatur, må en kvinnelig subjekt være enten:

    • Ikke i fertil alder definert som:

      • Postmenopausal (> 45 år med amenoré ≥ 12 måneder).
      • Permanent sterilisert.
      • Ellers ute av stand til å bli gravid.
    • Av fertilitet og godtar å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder (Effectiveness of Contraception Methods, Centers for Disease Control [CDC] 2018) før lymfodeplesjon og i minst 12 måneder etter lymfodeplesjon
11. Fra tidspunktet for screening/studiebehandling ICF-signatur, må mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder godta å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder (Effectiveness of Contraception Methods, CDC 2018) i minst 12 måneder etter siste dose av IVS -3001.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier er IKKE kvalifisert for studien.

1. Immunterapi ved påmelding og etter. Merk: Brobehandlinger (inkludert urteterapier) andre enn immunterapier er tillatt fra cellehøst til 2 uker før lymfodeplesjon (5 uker for nitrosoureas eller mitomycin) eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest og må rapporteres i CRF.

   Palliativ strålebehandling er tillatt, men behandlingen må fullføres minst 2 uker før oppstart av lymfodeplesjon.

2. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (pasienter med tidligere hjernemetastaser behandlet minst 2 uker før den planlagte IVS-3001-infusjonen som er klinisk stabile og ikke krever kronisk kortikosteroidbehandling er tillatt.
3. Primære CNS-svulster.
4. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom, psykose eller leptomeningeal sykdom.
5. Pågående toksisitet relatert til tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad ≤ 1 (annet enn alopecia). Merk: Gjeldende uløst grad ≥ 2 ikke-hematologisk toksisitet kan tillates etter diskusjon med studieleder/medleder.
6. Deltakelse i enhver legemiddelstudie innen 4 uker før celleinfusjon.
7. Autoimmun sykdom, kronisk infeksjon eller enhver sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. kalsineurinhemmere, metotreksat, immunsuppressive antistoffer som anti-IL-6 eller anti-IL-6-reseptor).
8. Tidligere CAR T-celle eller annen genmodifisert T-celleterapi.

9. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt som krever behandling.
   • Klinisk signifikant hjertearytmi.
   • Ukontrollert hypertensjon Akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris innen 6 måneder før innmelding.
   • QTcF > 480 msek; eller markert begrensning av fysisk aktivitet på grunn av symptomer, eller ute av stand til å utføre fysisk aktivitet uten ubehag (New York Heart Association funksjonell klasse III-IV).
10. Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før innmelding, eller påvente av behovet for en større kirurgisk prosedyre under studien.
11. Fikk en vaksine som inneholdt levende virus innen 6 uker før lymfodeplesjonen.

12. Behandling med systemisk kronisk steroidbehandling (prednison ≥ 10 mg/dag eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv terapi (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 7 dager eller 7 halveringstider etter den foreskrevne behandlingen, avhengig av hva som er kortest, før den planlagte aferesedatoen.

    Merk:

    • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt.
    • Pasienter som får lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt.
13. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, dårlig kontrollert hypertensjon eller diabetes, eller enhver medisinsk tilstand som av etterforskeren er fastslått å være en risiko for å registrere seg i protokollen.
14. Ubehandlet eller aktiv infeksjon på tidspunktet for første screening, innen 72 timer før lymfodeplesjon eller på tidspunktet for leukaferese. Tidligere orale eller IV antibiotika soppdrepende midler eller antivirale medisiner må fullføres minst 1 uke før IVS-3001 infusjon med unntak av bruk av profylaktiske antimikrobielle midler.

15. Aktiv hepatitt B, aktiv hepatitt C eller enhver infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) på tidspunktet for screening:

    • Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test under screening. Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBc Ab) ved screening er kvalifisert for studien hvis HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA)-testen er negativ. Hvis et forsøksperson har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBc Ab-test ved screening, bør en HBV-DNA-test utføres. HBV-virusmengden må være mindre enn 100 UI/mL evaluert ved PCR
    • Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV-ribonukleinsyre (RNA)-test under screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for personer som har en positiv HCV-test. Hvis pasienten er infisert med HBV, må virusmengden være mindre enn 100 UI/ml evaluert ved PCR.
16. Anamnese med grad ≥ 2 blødning innen 4 uker.
17. Personer med symptomatisk iboende lungesykdom
18. Forsøkspersonen er en kvinne i fertil alder og er gravid (positiv serum β-humant koriogonadotropintest ved baseline), planlegger å bli gravid innen 12 måneder etter lymfodeplesjon, eller ammer.
19. Subjektet er en mann som planlegger å donere sæd eller far til et barn innen 12 måneder etter lymfodeplesjon.

20. Anamnese med andre primære ondartede sykdom med følgende unntak:

    • Maligniteter som ble behandlet og ikke har gjentatt seg innen 2 år før screening.
    • Fullstendig resekert basalcelle- eller plateepitelhudkreft.
    • Enhver malignitet som anses å være indolent, som ikke krever behandling og med lavt metastatisk potensial.