HER2陽性転移性固形腫瘍および脳への転移を有する患者におけるツカチニブおよびAdo-trastuzumab Emtansine（T-DM1）の第II相試験（TUCATEMEB）

包含基準:

1. 組織学的に確認されたHER2陽性の転移性固形腫瘍。 -免疫組織化学（IHC）によるHER2過剰発現として定義されるHER2陽性（IHC）3+または2+および蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）陽性および/またはin situハイブリダイゼーション（ISH）または次世代シーケンシング（NGS）によるHER2増幅および/またはERBB2変異の活性化(s) (MDACC Precision Oncology Decision Support により検証済み)。

2. 患者は、スクリーニング脳MRIで次のいずれかを持っている必要があります。

   • -即時の局所CNS療法を必要としない未治療の脳転移
   • -以前の病変または新しい病変の進行を伴う以前に治療された脳転移が、即時の局所CNS療法を必要としない
   • -最長軸が0.5cm以上3.0cm未満の測定可能な未治療の脳病変が少なくとも1つある
   • 以前のSRS放射線手術（研究治療開始から7日以内に完了する必要があります）は、以前の治療量が現在の目標と重複しない限り許可されます。
3. -測定可能（RECIST v1.1による）または評価可能な頭蓋外疾患。
4. トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1、ネラチニブ、ラパチニブ、ツカチニブなどの HER2 標的治療による前治療は許可されますが、必須ではありません。 乳癌および胃癌の患者は、少なくとも 1 ラインの HER2 標的治療を受けている必要があります。
5. -同意時の年齢が18歳以上。
6. 0-2のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（付録B）。
7. -調査官の意見では、平均余命は3か月以上です。

8. -研究治療開始前の28日以内に得られた、次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能：

   • 絶対好中球数≧1,200/μL
   • 血小板数≧100,000/μL
   • ヘモグロビン≧9g/dL
   • -総ビリルビン≤1.5×正常値の上限（ULN）、抱合型ビリルビンが≤1.5×ULNの場合に登録できる既知のギルバート病の患者を除く
   • トランスアミナーゼ (AST/ALT) ≤1.5 × ULN (肝転移が存在する場合は≤5 × ULN)
   • -クレアチニンレベル<1.5 x ULNまたは推定糸球体濾過率（GFR）≥50 mL /分/ 1.73 必要に応じて、腎疾患における食事の修正（MDRD）研究方程式を使用した m2。
9. -国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）/活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN、INRおよびPTT / aPTTを変更することが知られている薬物療法を除く。
10. -心エコー図（ECHO）または研究治療開始前の3週間以内に記録されたマルチゲート取得（MUGA）スキャンによって評価されるLVEF≧50％。

11. セクション 4.3 で定義されているように、出産の可能性のある患者には、次の規定が適用されます。

    • -陰性の血清または尿妊娠検査（25 mIU / mLの最小感度またはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG]の同等の単位）の結果が3日以内になければなりません 研究治療開始。 偽陽性の結果があり、患者が妊娠していないことを証明する文書が提出された患者が対象となります。
    • -研究中および研究治療の最終投与後少なくとも7か月間、妊娠しようとしないことに同意する必要があります
    • -インフォームドコンセントの時点から開始し、研究を通じて継続し、研究治療の最終投与後7か月間、母乳育児または卵子提供をしないことに同意する必要があります
    • 妊娠につながる可能性のある方法で性的に活発な場合は、インフォームドコンセントの時点から、非常に効果的な避妊方法（つまり、一貫して正しく使用された場合、年間1％未満の失敗率を達成する方法）を一貫して使用する必要があります。 -研究中、および研究治療の最終投与後少なくとも7か月間継続します。

    避妊の非常に効果的な方法は次のとおりです。

    私。子宮内器具 ｉｉ． 両側卵管閉塞／結紮 ｉｉｉ． 精管切除されたパートナー ｉｖ． 性的禁欲が患者の好みで通常のライフスタイルの選択である場合。

12. 子供をもうけることができる患者には、次の規定が適用されます。

    • -インフォームドコンセントの時点から開始し、研究全体を通じて継続し、研究治療の最終投与後少なくとも7か月間、精子を提供しないことに同意する必要があります
    • -妊娠につながる可能性のある方法で出産の可能性のある人と性的に活発である場合、インフォームドコンセントの時点から開始し、研究全体を通じて、および最終投与後少なくとも7か月間、避妊のバリア方法を一貫して使用する必要があります研究治療
    • -妊娠中または授乳中の人と性的に活発な場合は、インフォームドコンセントの時点から開始し、研究全体および研究治療の最終投与後少なくとも7か月間、避妊のバリア方法を一貫して使用する必要があります。
13. 患者または患者の法的に認められた代理人は、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。
14. -治験責任医師が臨床的に安全で実行可能と見なした場合、研究で必要とされる生検を受ける意思がある必要があります。

除外基準:

1. -患者は、スクリーニング脳MRIで次のいずれかを持ってはなりません:

   • -サイズが3.0 cmを超える未治療の脳病変
   • -サイズの増加または治療に関連する可能性のある浮腫が患者にリスクをもたらす可能性がある解剖学的部位の病変を含む（ただしこれらに限定されない）、即時の局所療法が必要であると考えられる脳病変（脳幹病変など）。 そのような病変に対して局所治療を受けている患者は、選択基準＃2に基づいて研究に適格である可能性があります。
2. -脳転移の症状を制御するための全身性コルチコステロイドの継続的な使用。デキサメタゾン（または同等物）の 1 日総投与量が 2 mg を超える。
3. 制御が不十分な (週に 1 回を超える) 全般性または複雑な部分発作、または CNS に向けた治療にもかかわらず脳転移による神経学的進行の徴候。
4. -トラスツズマブまたはツカチニブに化学的または生物学的に類似した化合物に対するアレルギー反応の病歴。ただし、管理に成功したトラスツズマブに対するグレード1または2のIRR、または治験薬の賦形剤に対する既知のアレルギーを除く。
5. -全身抗がん療法または治験薬による治療（薬物の）5半減期以内または21日以内（いずれか長い方） 研究治療開始前。

6. -以下の例外を除いて、グレード1以下に解決されていない以前のがん治療に関連する毒性：

   • 脱毛症;
   • -グレード2以下に解決されている必要がある神経障害;
   • -うっ血性心不全（CHF）、発生時の重症度がグレード1以下で、完全に解消されている必要があります。

7. 以下のような臨床的に重大な心肺疾患：

   • -治療を必要とする心室性不整脈
   • -研究者によって決定された症候性高血圧または制御されていない無症候性高血圧
   • -症候性CHF、左心室収縮機能障害、またはLVEFの減少の病歴
   • -安静時の重度の呼吸困難（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Grade 3） 高度な悪性腫瘍または低酸素症の合併症による酸素補給が必要
   • -スクリーニング心電図（ECG）でのグレード2以上の補正QT間隔（QTc）延長。
8. -研究治療開始前の6か月以内の既知の心筋梗塞または不安定狭心症。
9. 何らかの理由で脳の造影 MRI を受けることができない。
10. -阻害剤の5半減期以内に強力なシトクロムP450（CYP）2C8阻害剤、または研究治療開始前の5日以内に強力なCYP3A4またはCYP2C8誘導剤を使用した。 (付録 C および付録 D)。 強力な CYP3A4 誘導剤または CYP2C8 誘導剤または阻害剤の併用も、研究治療中および研究治療中止後 2 週間は禁止されています。 敏感な CYP3A 基質 (付録 E) の使用は、試験治療開始の 2 週間前および試験治療中は避ける必要があります。
11. -B型肝炎またはC型肝炎ウイルスの既知の保因者、または他の既知の慢性肝疾患があります。
12. -既知の陽性ヒト免疫不全ウイルス状態。
13. -妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している患者 インフォームドコンセントの時から研究治療の最後の投与後7ヶ月まで。
14. -錠剤を飲み込むことができないか、または薬物の適切な経口吸収を妨げる重大な胃腸疾患を患っています。
15. -治験責任医師の意見では、患者の安全性または治験手順の遵守に影響を与える可能性があるその他の医学的、社会的、または心理社会的要因。
16. -全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の研究治療の開始から1年以内の証拠。
17. -HER2CLIMB-02研究（NCT03975647）に適格であり、その研究に登録できる患者。