Uno studio di fase II su Tucatinib e Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) in pazienti con tumori solidi metastatici HER2-positivi e metastasi cerebrali (TUCATEMEB)

Criterio di inclusione:

1. Tumore solido metastatico HER2-positivo confermato istologicamente. Positività HER2 definita come sovraespressione di HER2 mediante immunoistochimica (IHC) 3+ o 2+ e ibridazione in situ fluorescente (FISH) positiva e/o amplificazione di HER2 mediante ibridazione in situ (ISH) o sequenziamento di nuova generazione (NGS) e/o mutazione attivante di ERBB2 (s) (verificato da MDACC Precision Oncology Decision Support).

2. I pazienti devono avere uno dei seguenti sulla risonanza magnetica cerebrale di screening:

   • Metastasi cerebrali non trattate che non richiedono una terapia locale immediata del SNC
   • Metastasi cerebrali trattate in precedenza con progressione di lesioni precedenti o nuove lesioni, ma che non richiedono una terapia locale immediata del sistema nervoso centrale
   • Almeno una lesione cerebrale non trattata misurabile ≥0,5 cm e <3,0 cm sull'asse più lungo
   • È consentita una precedente radiochirurgia SRS (deve essere completata entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio) a condizione che il volume del trattamento precedente non si sovrapponga agli obiettivi attuali.
3. Malattia extracranica misurabile (secondo RECIST v1.1) o valutabile.
4. Il trattamento precedente con trattamenti mirati a HER2 come trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, neratinib, lapatinib o tucatinib è consentito, ma non richiesto. I pazienti con carcinoma mammario e gastrico devono aver ricevuto almeno 1 linea di trattamento mirato HER2.
5. Età ≥18 anni al momento del consenso.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (Appendice B).
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore.

8. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.200/µL
   • Conta piastrinica ≥100.000/µL
   • Emoglobina ≥9g/dL
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert nota, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata è ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminasi (AST/ALT) ≤1,5 ​​× ULN (≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
   • Livello di creatinina <1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione dello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) come applicabile.
9. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a meno che non si assumano farmaci noti per alterare INR e PTT/aPTT.
10. LVEF ≥50% come valutato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) documentata entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

11. Per le pazienti in età fertile, come definito nella Sezione 4.3, si applicano le seguenti disposizioni:

    • Deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima di 25 mIU/mL o unità equivalenti di beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Sarà ammissibile una paziente con un risultato falso positivo e una verifica documentata che la paziente non sia incinta.
    • Deve accettare di non tentare una gravidanza durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
    • Deve accettare di non allattare o donare ovuli a partire dal momento del consenso informato e continuando durante lo studio e per 7 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio
    • Se sessualmente attivo in un modo che potrebbe portare alla gravidanza, deve utilizzare costantemente metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (cioè metodi che raggiungono un tasso di fallimento <1% all'anno se usati in modo coerente e corretto) a partire dal momento del consenso informato e continuare per tutto lo studio e per almeno 7 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio.

    Metodi altamente efficaci di controllo delle nascite includono:

    io. Dispositivo intrauterino ii. Occlusione/legatura tubarica bilaterale iii. Partner vasectomizzato iv. L'astinenza sessuale quando è la scelta di vita preferita e abituale del paziente.

12. Per i pazienti che possono generare figli, si applicano le seguenti disposizioni:

    • Deve accettare di non donare lo sperma a partire dal momento del consenso informato e continuando per tutto lo studio e per almeno 7 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio
    • Se sessualmente attivo con una persona in età fertile in un modo che potrebbe portare alla gravidanza, deve utilizzare costantemente un metodo di controllo delle nascite di barriera a partire dal momento del consenso informato e continuando per tutto lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio
    • Se sessualmente attivo con una persona in gravidanza o allattamento, deve utilizzare costantemente un metodo di controllo delle nascite di barriera a partire dal momento del consenso informato e continuando per tutto lo studio e per almeno 7 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio.
13. Il paziente o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve fornire un consenso informato scritto.
14. Deve essere disposto a sottoporsi a biopsia come richiesto dallo studio, se clinicamente considerato sicuro e fattibile dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono presentare nessuno dei seguenti elementi alla risonanza magnetica cerebrale di screening:

   • Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni > 3,0 cm
   • Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in un sito anatomico in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad esempio, lesioni del tronco cerebrale). I pazienti sottoposti a trattamento locale per tali lesioni possono ancora essere ammissibili allo studio in base ai criteri di inclusione n. 2.
2. Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente).
3. Crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (>1/settimana) o manifestazione di progressione neurologica dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al SNC.
4. Storia di reazioni allergiche a trastuzumab o composti chimicamente o biologicamente simili a tucatinib, ad eccezione di IRR di grado 1 o 2 a trastuzumab che sono state gestite con successo, o allergia nota a uno qualsiasi degli eccipienti nei farmaci in studio.
5. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica o agente sperimentale entro 5 emivite (del farmaco) o entro 21 giorni (qualunque sia il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

6. Qualsiasi tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali che non si è risolta a ≤ Grado 1, con le seguenti eccezioni:

   • Alopecia;
   • Neuropatia, che deve essersi risolta a ≤ Grado 2;
   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che deve essere stata di gravità ≤ 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi risolta completamente.

7. Malattie cardiopolmonari clinicamente significative come:

   • Aritmia ventricolare che richiede terapia
   • Ipertensione sintomatica o ipertensione asintomatica non controllata come determinato dallo sperimentatore
   • Qualsiasi storia di CHF sintomatico, disfunzione sistolica del ventricolo sinistro o diminuzione della LVEF
   • Grave dispnea a riposo (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] ≥ Grado 3) dovuta a complicanze di tumore maligno avanzato o ipossia che richiedono ossigenoterapia supplementare
   • Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) di grado 2 o superiore all'elettrocardiogramma di screening (ECG).
8. Infarto miocardico noto o angina instabile entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. Impossibile per qualsiasi motivo sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto.
10. - Aver utilizzato un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)2C8 entro 5 emivite dell'inibitore o un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. (Appendice C e Appendice D). L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 o induttori o inibitori del CYP2C8 è vietato anche durante il trattamento in studio e per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio. L'uso di substrati sensibili del CYP3A (Appendice E) deve essere evitato 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e durante il trattamento in studio.
11. Portatore noto del virus dell'epatite B o dell'epatite C o ha altre malattie epatiche croniche note.
12. Stato positivo noto del virus dell'immunodeficienza umana.
13. Pazienti in stato di gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza dal momento del consenso informato fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. Incapace di ingoiare pillole o ha una malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento orale del farmaco.
15. Altri fattori medici, sociali o psicosociali che, a parere dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del paziente o sulla conformità alle procedure dello studio.
16. Evidenza entro 1 anno dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico.
17. Pazienti eleggibili per lo studio HER2CLIMB-02 (NCT03975647) e possono essere arruolati in tale studio.